补脾益肾方联合美沙拉秦治疗溃疡性结肠炎*

王洁,王蔷,刘俊红,张新春,刘世举

1.河南中医药大学,河南 郑州 450046; 2.河南中医药大学第三附属医院,河南 郑州 450008

溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)临床多见黏液脓血便和泄泻,也常伴有腹痛、消瘦、焦虑抑郁等症状[1],部分患者并发骨关节、肝胆胰、口腔、听力及鼻腔等多种肠外病变,病变以侵犯结直肠黏膜层为主,属于慢性免疫介导炎症性肠病[2]。该疾病常表现为发作、缓解、复发交替出现,肠道黏膜及黏膜下层反复损伤,病变范围由直肠逐渐向回盲部蔓延,炎症反复刺激形成溃疡、脓血,更甚者发展为结直肠癌。调查显示,约20%症状控制不佳的UC患者,30年内发展为炎症性结肠癌概率高达50%[3]。

治疗方面,抑制肠道炎症、调节免疫功能、加快黏膜修复,以达到改善症状、降低复发率、防治并发症的目标。美沙拉秦制剂作为轻中度UC一线治疗药物,可以较好改善肠道炎症反应,对减轻UC症状起一定作用,然而部分患者对美沙拉秦应答不佳,长期服用的患者可能存在如腹痛、肝肾损伤及血液疾病等严重的不良反应[4]。中医药治疗UC历史悠久,中医认为UC活动期初期正气较盛,抵御邪气的过程中易耗伤正气,缓解期往往表现为正虚为重、邪伏渐深,结合活动期与缓解期演变规律可见脾肾阳虚为主要证型[5],宜采用健脾补肾,收敛止血之法。补脾益肾方为笔者临床自拟方剂,具有健脾益肾、调气化湿之功,与脾肾阳虚型UC治则相符。炎症因子与氧化应激介导的肠上皮细胞间结构连接异常是UC重要的发病机制,而中医抗炎及抗氧化性逐步被重视。因此本研究旨在探究补脾益肾方联合美沙拉秦对UC患者炎症因子及氧化应激水平的影响。

1 资料与方法

1.1 样本量估算方法通过预试验得到补脾益肾方联合美沙拉秦治疗脾肾阳虚型UC有效率为96%,美沙拉秦肠溶片(莎尔福)有效率为65%。两独立样本率比较的样本量估计,n为每组所需样本,p1、p2分别为已知的两个样本率,p为合计率,当设两组样本相等时,即p=(p1+p2)/2,q=1-p,计算出样本量需70例,本试验最终纳入72例。

样本量估算公式:n=8pq/(p1-p2)2

1.2 一般资料研究纳入2022年1月至2023年1月于河南中医药大学第三附属医院就诊,符合本次研究条件的72例UC患者,采用随机非双盲对照方法分为联合组及对照组,每组各36例。对照组与联合组基本资料比较,差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较 例)

1.3 诊断标准(1)西医诊断标准[6]:参照2018年《炎症性肠病诊断与治疗的共识意见》UC诊断标准;(2)中医诊断标准[7]:参照2017年制定的《溃疡性结肠炎中医诊疗共识意见》中脾肾阳虚证辨证标准。

1.4 病例纳入标准(1)符合西医活动期UC诊断标准的轻中度患者,病变范围蒙特利尔分型是E1、E2或E3,即肠镜可见炎症部位在直肠、直肠乙状结肠、左半结肠或广泛结肠;(2)年龄18～65岁,性别不限;(3)符合上述中医、西医诊断标准(由两名以上副高级医师确认);(4)未在纳入试验前4周内使用影响免疫系统的药物、益生菌、抗生素或合并服用其他药物;(5)签署知情同意书。

1.5 病例排除标准(1)患有严重基础疾病;(2)有严重并发症例如消化道出血、中毒性巨结肠、肠梗阻等;(3)妊娠或哺乳期妇女;(4)易过敏体质或对补脾益肾方相关成分过敏者;(5)不配合医生治疗,依从性差的患者;(6)研究者认为不宜进行临床试验者。

1.6 治疗方法对照组给予美沙拉秦肠溶片(莎尔福,规格0.5 g,40片),每次1 g,每日4次,口服。联合组给予美沙拉秦肠溶片联合补脾益肾方口服,方剂组成:马齿苋、山药、炙黄芪各30 g,白及10 g,茯苓、党参、龙眼肉、补骨脂各15 g,白术、陈皮各 12 g,砂仁9 g,五味子、肉豆蔻、炙甘草、干姜各6 g,吴茱萸3 g。由本医院煎药房统一煎制,每剂煎出两袋,200 mL一袋,早晚饭后温服,每次1袋。两组均服用12周。

两组患者禁止辛辣油腻或生冷刺激类饮食。根据受试者个人耐受度选择如快走、健身操、慢跑等运动方式,提高自身的抵抗力。同时嘱受试者要尽量减少食用奶制品、水果等促进排便的食物。

1.7 观察指标(1)中医证候积分:观察中医药治疗对患者中医证候包括腹痛绵绵、饥不欲食、里急后重、腰膝酸软、畏寒肢冷、下利稀薄等改善情况,依据《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识》[8]及《脾虚证中医诊疗专家共识意见》[9]制定。(2)实验室指标:取空腹外周静脉血,运用酶联免疫吸附实验测定 C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、过氧化脂(lipid peroxidation,LPO)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate,ESR)使用全自动红细胞沉降检测仪测定;降钙素原(procalcitonin,PCT)使用全自动免疫分析仪测定。(3)改良Mayo指数[9]:总积分小于2分且单项积分均未大于1分即可诊断为缓解期;3～5分、6～10分、11～12分表示轻、中、重度。(4)Geboes评价标准:依据Geboes指数评定系统[10],总计22分,积分与疾病严重程度正相关。(5)不良反应:记录治疗期间受试者发热、呕吐、皮肤红疹瘙痒等异常情况。

1.8 疗效判定标准显效:治疗后,临床症状基本消失,结肠镜检查显示黏膜基本正常;有效:治疗后,临床症状较治疗前改善,结肠镜提示黏膜充血水肿等现象减轻,部分假性息肉形成;无效:未达到上述标准。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后,联合组有效率为94.44%,对照组有效率为77.77%。两组比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 两组患者临床疗效比较 例(%)

2.2 两组患者治疗前后中医证候积分比较治疗后,两组中医证候总积分均降低,且联合组低于对照组,差异有统计学意义(P<0.01),见表3。

表3 两组患者治疗前后中医证候积分比较 分)

2.3 两组患者治疗前后中医次要症状积分比较治疗后,两组腹痛绵绵、饥不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄积分均降低,且联合组在畏寒肢冷、腹痛绵绵积分方面明显低于同期对照组(P<0.05),见表4。

表4 两组患者治疗前后中医次要症状积分比较 [M(Q25,Q75),分]

2.4 两组患者治疗前后Mayo评分比较两组治疗前后Mayo评分比较,差异具有统计学意义(P<0.001)。治疗后,联合组与同期对照组比较,差异有统计学意义(P<0.001),见表5。

表5 两组患者治疗前后Mayo评分比较 [M(Q25,Q75),分]

2.5 两组患者治疗前后炎症指标比较治疗后,两组ESR、CRP、PCT炎症指标含量低于本组治疗前(P<0.001),其中联合组CRP水平较对照组显著降低,差异有统计学意义(P<0.01),见表6。

表6 两组患者治疗前后ESR及血清CRP、PCT比较

2.6 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较治疗后,两组氧化应激指标水平均降低,且联合组氧化应激指标水平低于对照组(P<0.05),见表7。

表7 两组患者治疗前后氧化应激指标水平比较 分)

2.7 两组患者治疗前后黏膜Geboes组织学指数比较治疗后,联合组与对照组Geboes组织学指数比较,差异有统计学意义(P<0.05),见表8。

表8 两组患者治疗前后黏膜Geboes组织学指数比较 [M(Q25,Q75),分]

2.8 两组患者不良反应比较治疗前,两组患者行肝肾功能检查,结果无明显异常。试验周期结束后,再次行肝肾功能检查仍无明显异常,亦未发生不良事件。在治疗过程中联合组1例女性患者在晚上口服中药后出现轻度腹胀,但适当步行活动后腹胀消退;对照组2例患者(1男1女)偶发饭后恶心,自行缓解后无不适,未加干预,不影响研究观察。其他患者均未见不良反应发生。

3 讨论

中医药治疗UC历史悠久,依据UC症状特点可归属于中医“久痢”“飧泄”“痢疾”“泄泻”“肠澼”等[11]。早在《黄帝内经》中出现“肠澼”“赤沃”等描述。“痢疾”则首见于《太平惠民和剂局方》,原文记载“凡痢下赤白,或纯脓,或溏,若先脐腹撮痛,遇痛即下利。”又见“病患登厕……或赤或白,或如鱼脑者,此皆痢疾证也”。文中描述的“痢疾”指下利脓血有关病症,符合UC主要临床症状。根据患者症状差异,UC以瘀阻肠络、脾肾阳虚、大肠湿热、阴血亏虚、脾虚湿阻等证型多见,其中脾肾阳虚证是主要研究对象。彭卓嵛等[12]基于数据挖掘发现频次最高的6个证型分别为大肠湿热型(25.93%)、脾肾阳虚型(14.81%)、肝郁脾虚型(8.23%)、脾虚湿困型(7.41%)、脾气虚型(7.00%)、寒热错杂型(5.76%),其中大肠湿热型占比最高,这与溃疡性结肠炎脾虚的基本病机是密切相关的[13],脾肾阳虚为临床第二大主要证型,约占UC患者的14.81%,UC病情复杂,多为兼夹致病,因此认为临床大多患者可按“健脾补肾、调气化湿”进行治疗。张景岳主张泄泻之本,不无有脾,而肾为先天之本,任何一种疾病日久便会伤及肾脏,导致脾肾阳虚,因此笔者认为该病病机多因脾肾先天之精不足,后因饮食不节、外感六淫或情志失常,加重脾肾功能失常,使升降纳运功能失司,水湿运化不利,壅滞肠间,久而助湿生热化腐,损伤气血之络,而成本病。总结其标在湿热,但究其本在于脾肾先天不足,后天失于濡养继而发病,根据治病必求其本的原则予以自拟补脾益肾方进行治疗。

本研究所用补脾益肾方与理中丸、四神丸多有重叠,在此基础上加以茯苓、龙眼肉、山药、马齿苋、砂仁、陈皮、炙黄芪、白及,更助其健脾调气化湿之效。健脾益肾方中党参、白术、茯苓补气调中化湿,炙甘草和中缓急,四者补中宫土气,外达于周身,内养于五脏,故亏虚之证皆以此方为主;山药、龙眼肉加强补气血,润五脏之功;干姜、吴茱萸振奋中阳,升发运转,推动清升浊降,恢复肠胃功能;陈皮、砂仁醒脾导气,使补而不滞;补骨脂、肉豆蔻、吴茱萸、五味子取四神丸之意,益命门之火,助火暖脾;炙黄芪温三焦,壮脾胃,实腠理,生肌排脓,治内伤劳倦,脾虚泄泻甚佳。白及苦甘、凉、入肺经,具有补肺、止血、消肿、生肌、敛疮之功,主治痈肿恶疮败疽,溃疡疼痛,肠风血痢。马齿苋(亦名长寿菜)清利湿热,散血消肿,治热痢脓血,痈肿恶疮。

现代药理学研究发现,补骨脂、肉豆蔻药对有效降低血清中胃泌素、MDA含量,并提高SOD活性,改善腹痛腹泻症状,增强机体免疫力和抗氧化能力[14-15]。茯苓中三萜及多糖类成分具有维持抑炎因子与促炎因子动态平衡、抗肿瘤、调节免疫功能、抗氧化等作用[16]。党参多糖能增加胃肠黏膜厚度,促进肠蠕动,提高消化能力,其中菊粉型果聚糖能通过改变肠道微生物多样性、丰度、结构以及代谢,改善炎症性肠病、急性胰腺炎、结肠癌、幽门螺杆菌感染等胃肠道疾病症状[17]。陈皮挥发油表现出优秀的抗氧化能力,提取物多氧甲基黄酮具有清除自由基的能力和抗氧化活性[18]。砂仁中多种潜在活性成分β-谷甾醇、α-松油醇可作用于氨基丁酸受体,增加氨基丁酸神经元的传递作用,从而产生抗焦虑、抗炎、镇静、镇痛、催眠等作用[19]。白术可显著降低炎性因子的表达,具有强抗氧化能力,改变肠道菌群整体结构[20]。白及通过激活ADP受体信号通路,影响血小板分布和形态,进而发挥止血作用,与此同时具有抗菌、抗氧化、抗溃疡、加速创面愈合的作用[21]。马齿苋改善肠上皮细胞SIgA含量,降低外周血内毒素含量,调节肠道菌群多样性及结构,提高免疫力,促进黏膜的生理功能趋于正常,修复溃疡[22]。可见补脾益肾方具有降低炎症水平、强抗氧化性以及调节免疫等作用。

本研究结果显示,治疗后,联合组临床有效率94.44%,高于对照组77.77%;两组患者腹痛绵绵、饥不欲食、畏寒肢冷、下利稀薄等中医证候缓解,其中腹痛绵绵、畏寒肢冷中医证候较对照组改善明显;治疗后联合组Mayo积分和黏膜组织学评分均低于对照组,提示补脾益肾方能明显缓解症状及促进肠黏膜恢复;治疗后两组ESR、CRP、PCT均下降,且联合组CRP水平低于同期对照组,MDA、LPO含量显著降低,且联合组均低于对照组,SOD含量升高,且联合组高于对照组,表明补脾益肾方可有效调节炎性因子失衡,改善氧化应激反应。

ESR、CRP通常为UC患者的常规检查,以检测早期活动状态并进行适当的治疗。UC发病时,IL-6、TNF等炎性因子含量升高,刺激肝细胞产生CRP。另外,当患者炎性指标升高时,红细胞稳定性下降,分布不均,导致ESR升高[23],CRP及ESR升高多提示肠上皮细胞受损、肠黏膜屏障完整性被破坏[24],可作为有效评估机体临床疗效及预后的关键指标。PCT是反映个体自身免疫、炎症水平及严重程度的指标,尤其是在反映疾病严重程度方面表现出较高的敏感度[25]。此外,UC患者炎症因子刺激肠黏膜细胞脂质过氧化损伤,破坏肠上皮细胞紧密连接,形成溃疡。SOD作为机体内的一种抗氧化酶,可有效清除体内产生的活性氧[26]。LPO是肠上皮细胞膜被破坏后磷脂的相关代谢产物,LPO将与磷脂酰乙醇胺、蛋白质协同影响UC的转归[27]。MDA是机体氧化过程中的代谢产物,可作为观察氧化应激水平和脂质过氧化程度的有效指标[28]。因此,通过检测SOD、LPO、MDA含量可判断UC患者脂质过氧化水平及肠上皮细胞损伤程度。

综上所述,补脾益肾方以补脾益肾为本,调气化湿为标,标本兼顾,联合美沙拉秦可显著改善UC患者中医证候、炎症水平及氧化应激反应,加速黏膜愈合,降低不良反应,安全可靠。