达格列净致非高血糖性糖尿病酮症酸中毒1例报告

焦丽婷,邹 芳,魏美林,赖晓阳

(南昌大学第二附属医院内分泌科,南昌 330006)

达格列净是一种新型口服降糖药,为首个在中国批准上市的钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(sodium-glucose co-transporter 2 inhibitors,SGLT-2i),可抑制肾脏对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,促进尿糖排出,从而降低血糖。目前,除达格利净外,我国已上市的SGLT-2i还有恩格列净、卡格列净和艾托格列净等。

SGLT-2i引起的常见不良反应有泌尿系统和生殖系统感染,以及与血容量不足有关的临床症状,罕见不良反应包括糖尿病酮症酸中毒(diabetic ketoacidosis,DKA),具体表现为非高血糖性糖尿病酮症酸中毒(euglycemic diabetic ketoacidosis,euDKA)。该类药物在我国上市时间尚短,临床对其不良反应认识有限,随着其应用的推广,发生酮症酸中毒的病例时有出现。本文对1例达格列净引起的euDKA病例进行报道,并分析其临床特点,旨在提升临床对SGLT-2i所致不良反应的认识水平。

1 临床资料

患者,女,56岁,因“发现血糖偏高2年,反复腹痛20天,加重10余天”于2022年7月23日收入南昌大学第二附属医院消化科住院治疗。患者2年前体检时发现血糖水平偏高:空腹血糖16.0 mmol·L-1,随机血糖20.0 mmol·L-1,无明显多饮、多尿、多食或体重下降,诊断为“2型糖尿病”。起始使用门冬胰岛素30注射液(8 U·次-1,早晚餐前各1次),因用药后低血糖改为口服二甲双胍(1000 mg bid)联合利格列汀(5 mg qd)控制血糖。平素严格遵守糖尿病饮食控制原则,规律运动,自诉空腹血糖不高于7 mmol·L-1,餐后血糖不高于10 mmol·L-1,自发病以来无视物模糊或手足麻木情况。1年前因血糖控制不理想加用达格利净,此后空腹血糖和餐后血糖分别维持在6 mmol·L-1和8 mmol·L-1左右。于20 d前开始出现上腹部胀痛,但与进食情况无明显关联,偶有恶心、呕吐,伴纳差、乏力,10 d前上述症状逐渐加重,体重下降约10 kg。1年前因子宫内膜癌行子宫切除术,否认高血压等其他疾病病史,无药物、食物过敏史。

入院查体:体温36.1 ℃,脉搏118 次·min-1,呼吸18 次·min-1,血压139/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),体重指数(body mass index,BMI)20.7 kg·m-2。神志清楚,浅表淋巴结无肿大,颈静脉无充盈。双肺呼吸音清,未闻及明显干、湿啰音。心律齐,未闻及明显杂音。下腹部可见手术疤痕,腹平软,无压痛及反跳痛,肝脾肋下未触及,双下肢无水肿。肠鸣音正常。心电图未见明显异常。

实验室检查:白细胞10.20×109L-1,红细胞5.02×1012L-1,血小板2.02×1012L-1,血红蛋白178 g·L-1,嗜中性粒细胞百分比87.9%,糖化血红蛋白百分比6.0%;总胆红素35.74 μmol·L-1,直接胆红素8.75 μmol·L-1,间接胆红素26.99 μmol·L-1,谷丙转氨酶130.33 U·L-1,谷草转氨酶25.51 U·L-1,随机血糖9.08 mmol·L-1;血气分析pH 7.19,动脉血二氧化碳分压11.1 mmHg,动脉血氧分压115.0 mmHg,血浆碳酸氢根4.1 mmol·L-1,血浆乳酸0.77 mmol·L-1,钾离子3.26 mmol·L-1,钠离子126.26 mmol·L-1;C反应蛋白、血清淀粉酶、肾功能、血脂、凝血功能检查未见明显异常。

馒头餐及C肽释放试验:空腹血糖6.43 mmol·L-1,餐后1 h血糖14.94 mmol·L-1,餐后2 h血糖20.00 mmol·L-1,空腹血清C肽1.10 ng·L-1,餐后1 h血清C肽2.45 ng·L-1,餐后2 h C肽4.32 ng·L-1。尿糖、尿酮体动态变化见图1,葡萄糖目标范围时间(time in range,TIR)动态变化见图2。

图1 尿糠及尿酮体动态变化

图2 TIR动态变化

入院后胰腺功能、腹部CT检查结果均不能解释腹痛病因,行抑酸、护胃、抗感染等治疗症状无明显改善。尿酮体阳性、血气分析结果提示代谢性酸中毒,请内分泌科会诊,考虑达格列净所致euDKA,于2022年7月24日转内分泌科治疗。转科后立即停用达格列净,给予补液、胰岛素降糖及相关对症治疗2 d后患者腹痛、恶心、呕吐无改善,食欲、精神仍差,复查血气分析及尿常规,检测结果亦无明显好转(尿酮体3+)。遂于2022年7月25日除常规补液外进行极化液(combination of glucose-insulin-potassium,GIK)注射,即10%葡萄糖500 mL配以胰岛素注射液16 IU、10%氯化钾10 mL,并予以5%碳酸氢钠注射液100 mL进行酸中毒纠正治疗。次日患者腹痛、恶心、呕吐及纳差明显缓解,复查血气分析提示酸中毒纠正,但尿酮体仍3+,遂于当日追加补液GIK 1000 mL。继续高糖补液治疗4 d后患者酮体转阴,酸中毒纠正,次日停止补液,改用盐酸二甲双胍片0.5 g tid联合磷酸西格列汀100 mg qd口服降糖治疗。此后血糖基本达标,治疗中未再出现腹痛、恶心或呕吐等不适症状,于8月1日出院。

2 讨论

美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration,FDA)于2015年5月15日发布了SGLT-2i治疗糖尿病可能会引起DKA的声明。FDA不良事件数据库显示,2014年第一季度到2016年第三季度期间使用SGLT-2i治疗的患者中共发生了2397例酸中毒事件,其中680例使用了达格列净,1362例使用了卡格列净,355例使用了恩格列净。FADINI等[1]对FDA不良事件报告系统数据库的资料进行了分析,发现使用SGLT-2i的患者患DKA的风险是不使用该类药物患者的7.9倍。特别是对于1型糖尿病患者,使用SGLT-2i患DKA的风险高达不使用该类药物患者的57.3倍。此外,根据2018年发布的DECLARE研究[2],达格列净的使用也显著增加了患DKA的风险。

在中国,SGLT-2i于2017年获得了国家药品监督管理局(State Food and Drug Administration,SFDA)的批准,用于成年2型糖尿病患者的血糖控制。此类药物还被认为能够为已确诊的动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular,ASCVD)和慢性肾脏病(chronic kidney diseases,CKD)患者预防主要不良心血管事件,降低心力衰竭住院率和病死率。根据2020年版中华医学会糖尿病学分会2型糖尿病诊疗指南[3],SGLT-2i已被列为2型糖尿病合并ASCVD或存在高危因素且合并心力衰竭的CKD患者的首选单用或联合降糖药物。尽管SGLT-2i的临床应用规模逐渐扩大,但国内与SGLT-2i引发DKA相关的病例报道相对较少,目前还没有大规模的该类不良反应数据可供参考。这可能与SGLT-2i在中国上市时间相对较短有关,同时也暗示有相当数量未被识别和报告的病例存在。

本例患者有2型糖尿病病史2年,起始使用门冬胰岛素30治疗出现低血糖,改口服二甲双胍联合利格列汀降糖治疗,血糖控制欠佳,遂加用达格列净。服用达格列净10个月后出现不明原因的腹痛、恶心、呕吐及纳差,遂在消化科住院治疗。入院查尿常规发现尿酮体阳性,血气分析提示酸中毒,经排除乳酸酸中毒后诊断达格列净相关性DKA。原因如下:1)患者入院时测糖化血红蛋白及随机血糖均正常,排除高糖所致的DKA;2)结合患者用药史,服用达格列净10个月后出现euDKA,符合达格列净已知的罕见不良反应,FDA也曾就SGLT-2i导致DKA的可能性发布过警告;3)停用达格列净后,尿酮体转阴,且不良反应消失。

SGLT-2i相关的DKA多见于应用药物少于6个月者、女性患者和糖尿病病程较长者,诱发因素主要是感染、脓肿等急性疾病,其次是胰岛素减量或停用。本例使用达格列净10个月后出现无明显诱因的DKA,同时按经典治疗方案进行补液及胰岛素等治疗的疗效不佳,有一定的特殊性。予以补充GIK后尿酮体转阴,症状改善,究其原因:SGLT-2i降糖机制为减入促排,易导致机体能量不足,产生饥饿性酮症,因而采用DKA补液治疗的效果不佳,予以补充GIK后症状改善,尿酮体转阴。因此,对于SGLT-2i引起的euDKA的治疗应以补充机体能量,防止饥饿性酮症为主。

DKA是由于胰岛素不足或升糖激素异常升高造成的高血糖、高血酮、酮尿、脱水、电解质紊乱和代谢性酸中毒等病理改变的症候群,典型的DKA常伴有血糖升高(>13.9 mmol·L-1)。SGLT-2i属于靶向肾脏的降糖药物,抑制尿糖重吸收,促进尿糖排出,减少能量摄入,故而其引起的DKA患者血糖通常不高,称为euDKA,其诊断标准[4]为:1)动脉血pH<7.3;2)血β-羟丁酸,儿童>3.0 mmol·L-1,成人>3.8 mmol·L-1;3)血清酮体阳性;4)阴离子间隙>10。围手术期禁食、胰腺病变、低碳水化合物或生酮饮食、肥胖和恶性肿瘤是euDKA发生的主要诱因[5]。在使用SGLT-2i的患者中,出现DKA的特异性危险因素[6]包括:胰岛素(尤其是基础胰岛素)使用量大幅度减少、碳水化合物摄入量减少、脱水、低BMI(<25 kg·m-2)、胰岛素泵使用、疾病和感染。由于euDKA患者的血糖已低于13.9 mmol·L-1,因此在开始进行静脉滴注胰岛素和补液时即应首选补充5%葡萄糖,以GIK的形式补液,以避免患者出现低血糖并加速酮体的清除,病情仍未能缓解时,需考虑使用10%葡萄糖。

SGLT-2i引发euDKA的具体机制尚未完全阐明,已知的可能机制有以下几点:1)SGLT-2i抑制胰岛α细胞上的SGLT-2并直接刺激胰高血糖素分泌,从而上调内源性葡萄糖生成、酮体生成和脂肪分解;2)在肾脏中,抑制SGLT-2会增加酮体的重吸收;3)SGLT-2i诱导的尿糖排出可降低血糖,从而减少胰岛素水平,进一步降低了胰岛素/胰高血糖素比率,促使肝脏生酮和游离脂肪酸氧化分解;4)尿糖的排出产生渗透性利尿和脱水效应,从而触发胰高血糖素、皮质醇和肾上腺素的合成,进一步促进脂肪分解和酮体生成。此外,ERONDU等[7]研究认为,50%的DKA患者体内有针对谷氨酸脱羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)的自身免疫性抗体,属于成人发病的自身免疫性糖尿病,而不是非自身免疫性的2型糖尿病。因此,为了降低SGLT-2i使用风险,建议在用药前进行常规性的GAD65抗体或C肽水平检测。

综上所述,临床使用SGLT-2i时需注意以下几点:1)严格把握SGLT-2i的适应证,并在用药前检测GAD65抗体或C肽,并从小剂量开始使用;2)对长期使用SGLT-2i的患者,需要定期随访检测尿酮或血酮,警惕euDKA的发生;3)一旦发生euDKA,应立即停用SGLT-2i,并在补液中注意能量的补充,使用10%葡萄糖的GIK补液方式效果更佳,可快速清除酮体,有助于尽快纠正酸中毒。