代谢组学在焦虑/抑郁及其中医药治疗的研究进展 *

翟微微 苟 金 郭蓉娟

（1.北京中医药大学第二临床医学院，北京 100029；2.北京中医药大学东方医院脑病二科，北京 100078）

焦虑障碍、抑郁障碍是临床上常见的精神心理疾患，严重危害患者的身心健康。有研究［1］通过混合效应模型提示二者的症状高度相关，互为危险因素，由此造成的共病则可能出现额外的心理健康后果［2］。

代谢组学作为后基因时代的新兴学科，通过测定机体对病理生理刺激所产生的各种内源性小分子代谢物，全面、动态地揭示生命系统正在发生的改变，为疾病诊断和药物干预提供可量化的客观依据［3］。

中医药因具有“多组分、多途径、多靶点”的特点［4］，一直缺乏足够有效的科学表达体系，而代谢组学凭借高通量、高灵敏度的优点，把代谢过程中的底物、产物作为主要研究对象，可作为中药复杂的“量效关系”与“组效关系”有效的分析方法［5］。本文对近年来代谢组学运用于焦虑/抑郁的诊断及中医药治疗的机制研究进行综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 代谢组学在焦虑/抑郁发病机制和生物标记物研究中的应用

目前焦虑、抑郁等精神障碍的诊断多依赖于症状量表的评估和精神科医生的主观识别，缺乏金标准，越来越多的代谢组学技术开始聚焦于焦虑、抑郁障碍的发病机制和生物标记物研究上，为焦虑、抑郁等疾病确诊提供了实验室依据。

1.1 代谢组学研究应用于抑郁障碍一项系统评价［6］总结了抑郁症患者尿液、脑脊液和血液样本的代谢组学研究，发现谷氨酸、γ-氨基丁酸、N-乙酰天冬氨酸、谷胱甘肽、肌酸和磷酸肌酸等水平显著下降，胆碱、乳酸水平显著上升，强调抑郁症病理学中重要的代谢途径集中在谷氨酸能代谢、能量代谢和神经传递方面。国外一项综述［7］报道，抑郁障碍与多种氨基酸代谢有关，包括在神经递质供应中发挥关键作用的谷氨酸-γ-氨基丁酸-谷氨酰胺循环、参与单胺类神经递质合成的代谢物（色氨酸、酪氨酸、甘氨酸、天冬氨酸）、蛋白质支链氨基酸（亮氨酸、异亮氨酸）以及草酰乙酸衍生的氨基酸（苏氨酸、蛋氨酸），与能量代谢相关的代谢物（棕榈酸、硬脂酸、丙酮酸）也经常发生改变，同时抑郁症还会扰乱肠道微生物群，引起粪便中氨基酸、脂肪酸、胆汁酸、次黄嘌呤和粪胆素的变化。

刘振等［8］对抑郁症患者和模型动物的代谢组学研究进行了整理，总结出本病血液中上调的主要有谷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、N-乙酰糖蛋白，下调的主要为酪氨酸、5-羟色胺（5-HT）；尿液中上调的主要有丙氨酸、柠檬酸，下调的主要是苯丙氨酸，这些变化在患者和模型动物中具有相似特征，且其共同的代谢通路主要涉及苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，谷氨酰胺和谷氨酸代谢，淀粉和蔗糖代谢，苯丙氨酸代谢等。

1.2 代谢组学研究应用于焦虑障碍吴亚妮［9］对焦虑大鼠尿液、脑组织样本和人的尿液样本进行代谢物检测，发现了涵盖神经递质、脂肪酸、碳水化合物、氨基酸等的29种重要差异代谢物，分析焦虑可能涉及能量代谢、氨基酸代谢、有机酸代谢、肠道菌群代谢等通路变化。一项综述［10］指出，焦虑症的生物学基础可能与氧化应激、脂质代谢、能量代谢、谷氨酰胺代谢以及神经传递等有关。

谷俊远［11］分析发现47 种内源性代谢物在焦虑与非焦虑的冠心病患者中差异较大，合并焦虑者可能存在色氨酸-5-羟色胺系统、甘油磷脂代谢通路、戊糖磷酸途径紊乱，最终筛选出S-3，4 二羟基丁酸、3-羟基癸酸、血清素、溶血磷脂酰胆碱等10 种潜在的生物标志物。Wei 等［12］发现相比于单纯急性冠状动脉综合征患者，合并焦虑者血浆中存在39种代谢物紊乱，主要参与色氨酸代谢、嘧啶代谢、甘油磷脂代谢等，其中受影响最显著的是色氨酸代谢途径。

1.3 代谢组学研究应用于焦虑抑郁共病有学者［13］对焦虑障碍、抑郁障碍、焦虑抑郁共病患者及健康人的脂质代谢组学中40种代谢物分析，发现与健康人相比，单纯抑郁组出现乙酰糖蛋白、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇等7 种代谢物改变，这与机体炎症诱发和促进动脉粥样硬化改变相关，焦虑抑郁共病组表现出与单纯抑郁组相似的代谢差异，但程度较轻，单纯焦虑组则未发现这些改变，因此焦虑障碍和抑郁障碍存在明显可区分的代谢差异。Chen 等［14］分析32 例焦虑抑郁共病患者和32 例健康人的尿液样本，最终确定了N-甲基烟酰胺、氨基丙二酸、壬二酸和马尿酸4 种生物标志物，主要涉及3 种代谢途径（丙酸代谢，缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的降解，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢）及5 种分子细胞功能（细胞周期、氨基酸代谢、分子转运、细胞生长和增殖、小分子生化）。

2 中医药治疗焦虑/抑郁的代谢组学研究

焦虑障碍、抑郁障碍在中医学中均没有特定的病名，多归属于“郁证”范畴［15］。传统中药治疗郁证具有独特优势，不论是单味药、药对还是复方，代谢组学应用于其药效机制的探索已越来越多，也为抗焦虑抑郁新药的研发提供了思路。

2.1 单味药抗焦虑/抑郁机制袁付丽［16］将SD雄性大鼠分为栀子低剂量组（53 mg/kg）和高剂量组（90 mg/kg），连续7 d 灌胃给药，证实栀子提取物具有抗焦虑作用，进一步研究大鼠血浆样本，发现32 个代谢物有显著改变，干预后栀子低剂量组回调了其中15个，高剂量组回调了其中8 个，包括尿素、甘氨酸、柠檬酸和脂类化合物，主要调节三羧酸循环、磷脂代谢、甘氨酸代谢等途径。Wang 等［17］研究圣约翰草提取物和人参皂苷对慢性不可预知温和应激（Chronic unpredictable mild stress，CUMS）诱导的大鼠抑郁症的保护作用，代谢组学分析圣约翰草提取物主要减弱单胺类神经递质的改变，人参皂苷主要影响兴奋性/抑制性氨基酸和单胺类神经递质的水平，且比圣约翰草提取物在更大程度上减弱了应激引起的大脑和外周代谢物变化。

2.2 中药对抗焦虑/抑郁机制李添等［18］发现CUMS 使大鼠体内24 个代谢物和10 条代谢通路受到扰动，柴胡-白芍能显著回调其中21 个代谢物，对D-谷氨酰胺及其代谢，苯丙氨酸、酪氨酸和色氨酸的生物合成，丙酮酸代谢，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢，酪氨酸代谢，糖酵解或糖异生，甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸的代谢等7条通路产生影响。金洋［19］探讨参附汤的主要活性成分人参总皂苷和附子生物碱对卵巢摘除抑郁小鼠的调控机制，筛选出15 个血清差异代谢物，涉及甘油磷脂代谢、逆行内源性大麻素信号转导、糖基磷脂酰肌醇-锚定生物合成、自噬-其他、自噬-动物和卡波西肉瘤相关疱疹病毒感染等途径，其中甘油磷脂代谢途径发挥最关键作用。

2.3 中药复方抗焦虑/抑郁机制Liu 等［20］为探索逍遥散对抑郁症的干预作用，分析17 例抑郁症患者和17 例年龄、性别相匹配的健康受试者的血浆样本，结果抑郁症患者血浆中的草酸和硬脂酸水平显著升高，缬氨酸和尿素水平显著降低，而逍遥散在调节乙醛酸和二羧酸代谢、脂肪酸生物合成、缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸的生物合成以及精氨酸和脯氨酸代谢的功能障碍方面逆转了这些变化，草酸和硬脂酸的组合有望作为逍遥散的药效生物标志物。刘职瑞等［21］分析百合知母汤对CUMS 抑郁大鼠代谢物的调节作用，发现百合知母汤可回调抑郁大鼠血清中23个差异代谢物至正常水平，主要涉及脂肪酸酰胺代谢、苯丙氨酸代谢、甘氨酸代谢和脂质代谢。黄德华等［22］分析发现CUMS 模型大鼠血浆中有20 种代谢物含量明显变化，柴归颗粒能显著回调其中12种，包括花生四烯酸、L-酪氨酸、N-乙酰缬氨酸、二十二碳三烯酸、3-羟基丁酸、4-羟基苯甲醛、鹅去氧胆酸、胆酸、乙醇酸、L-谷氨酰胺、亚油基肉碱和棕榈酰肉碱，进一步网络分析柴归颗粒作用的关键代谢通路是花生四烯酸代谢。

3 小结

代谢组学从代谢层面阐释了焦虑/抑郁的病理机制及中医药干预作用机制，主要涉及氨基酸代谢、脂质代谢、能量代谢等多个途径，为精神心理疾患的诊断提供了实验室依据，同时揭示了中医整体调节的科学内涵。但具体研究结果在不同实验中不尽相同，提示目前的代谢组学研究尚存在一些不足：（1）差异代谢物通过网络数据库对比筛选得出，缺乏标准品对照，研究结论的可复制性较低；（2）一些研究仅运用了非靶向代谢组学技术，后续未对差异大的代谢物和关键代谢通路进行靶向研究，结论准确性有待商榷；（3）患者的年龄、性别、饮食、运动等因素均可导致体内代谢物水平的波动，混杂因素偏多，实验误差难以有效控制。未来有待进一步提高平台技术和研究质量，促进临床诊疗更加规范高效。