中医药治疗血吸虫病肝纤维化的研究进展 *

于 鹏

（江西省鄱阳县血吸虫病防治站中医科，江西 鄱阳 333100）

血吸虫病是感染日本血吸虫（简称血吸虫）导致的一种寄生虫病，在我国该病已经流行了至少2000 多年，广泛分布于长江流域内的湖北、安徽、江西、湖南等地，是一种严重威胁人类生命健康、影响社会经济发展的寄生虫病；在历史长河中，根据其流行特点，不同历史时期我国先后采取了不同的血吸虫病防治策略，尤其是近些年，在科学、合理的防治策略的指导下血吸虫病防治获得了非常卓越的成效［1］，张利娟等［2］流行病学调查结果显示，截至2021年我国仍有29 037例晚期血吸虫病患者。

1 血吸虫病肝纤维化形成机制

血吸虫病是一次大量或长期反复感染血吸虫尾蚴导致的，如果治疗不及时或者不彻底，血吸虫虫卵可在门静脉区形成沉积，刺激门静脉周围的结缔组织增生，经过一段时间的病理发展过程，最终发展为晚期血吸虫病，即血吸虫病肝纤维化［3］。在晚期血吸虫病进展过程中，肝纤维化贯穿全程，如果早期给予及时有效的药物干预，可延缓甚至逆转肝纤维化，但是由于血吸虫病好发地区经济均不发达，患者经济条件及当地医疗条件较差，患者就医较晚，或者部分患者治疗后再次感染，导致肝纤维化以不同速度进展，最终发展为肝硬化，肝硬化失代偿期后出现多种严重并发症，部分引起肝脏衰竭，甚至继发肝癌，成为血吸虫病患者死亡的主要原因之一［4］。肝纤维化是可以逆转的，肝硬化则是不可逆转的，因此只有阻止或逆转了肝纤维化病理过程，并结合抗血吸虫病原学治疗，才能治愈血吸虫病肝纤维化，或者阻止其进展［5］。虽然我国科研工作者在抗血吸虫病肝纤维化药物领域进行了诸多探索，但绝大多数药物仅仅是停留在动物实验阶段，至今临床上尚无理想的商品化抗血吸虫病肝纤维化药物。因此，研发有效治疗血吸虫病肝纤维化的药物，是我国血吸虫病防治工作的现实需求，可以提高患者的生活质量，挽救晚期血吸虫病患者的生命。

研究［5，6］表明，血吸虫病肝纤维化的病理过程非常复杂，目前阐述清楚，其发生及进展是多种因素综合作用的结果。白细胞介素-13（IL-13）可通过多种途径影响纤维化的形成；IL-13 主要由活化的Th2 细胞分泌产生，是一种具有免疫调节功能的细胞因子，是纤维化的启动者和维持者，但是国内外关于IL-13 与血吸虫病纤维化关系的报道较少。研究［7］发现，在感染日本血吸虫的小鼠体内，随着感染时间的增加，8 周时IL-13基因表达达到最高峰，10 周时IL-13 受体α2（IL-13Rα 2）水平达到最高峰，随后二者逐渐降低但仍高于正常水平，IL-13 抑制剂可以阻止已建立的和进行性的纤维化的发展。

2 血吸虫病肝纤维化的治疗

2.1 西医治疗吡喹酮是当前用于血吸虫感染病原学治疗的少有的商品化口服药物，以吡喹酮化疗为主的防治策略极大降低了我国人群血吸虫感染率和患者感染度［8］。吡喹酮虽然仍是抗血吸虫的首选药物，但是随着临床的广泛频繁使用，抗药性的产生，吡喹酮的杀虫效果减弱；而且以往临床研究［9］认为，在吡喹酮治疗血吸虫病过程中，只对成虫具有杀灭作用，并不能杀灭未成熟的虫卵及童虫，因此不能阻止虫卵性肉芽肿诱导肝纤维化的发生与进展。王德华等［10］对8 只雄性血吸虫感染大鼠模型给予吡喹酮治疗（500 mg/kg，灌胃，每日1 次）3 d 后，大鼠肝组织中Ⅰ型与Ⅲ型胶原表达水平显著降低，基质金属蛋白酶抑制剂-1（TIMP-1）表达显著降低，基质金属蛋白酶-13（MMP-13）表达水平显著上升，但与正常大鼠比较差异仍有统计学意义，说明吡喹酮杀死成虫抑制了虫卵与虫卵肉芽肿的来源，阻滞了纤维化继发恶变潜能的发展。

但是，也有研究［11］认为吡喹酮有抗纤维化作用。动物实验［12］显示，给予吡喹酮治疗后的血吸虫病肝纤维化小鼠血清转氨酶和肝脏指数降低、肝脏形态结构改善、虫卵肉芽肿面积缩小、Ⅰ型和Ⅲ型胶原含量下降，提示吡喹酮可能具有改善血吸虫病肝纤维化的效果。临床观察［13］发现给予吡喹酮治疗的血吸虫感染患者肝脏血清学和超声影像学指标均有所改善。但是，吡喹酮临床使用较长时间后常导致较多的不良反应，在一定程度上限制了其临床应用。

2.2 中医治疗近年来，也有一些中医药用于血吸虫病肝纤维化临床治疗的探索。肝纤维化属于中医学“积证”范畴，其结块固定不移，痛有定处，病在血分，为脏病［14］。《黄帝内经》首先提出积聚的病名，《灵枢·百病始生》曰：“积之始生，得寒乃生，厥乃成积也”［15］。《金匮要略·五脏风寒积聚病脉证并治》指出：“积者，脏病也，终不移”，并提出治疗原则与用药［16］。血吸虫是一种湿热疫毒，侵犯机体后首先犯于肝胆，肝胆疏泄失常，湿热困阻中焦气机，不通则痛；湿热困阻，脾胃运化失职，湿热既生，加重气机阻滞，气滞则血瘀，瘀、热交结于肝，发为积证。可见湿热、气滞、血瘀为肝纤维化早期病理改变的基础［17］。

基于辨证论治的中医文化精髓，膈下逐瘀汤被应用于血吸虫病肝纤维化的治疗。膈下逐瘀汤出自《医林改错》，为清代医家王清任创制的五大活血化瘀名方之一，膈下逐瘀汤以桃红四物汤为基本方进行加减，其中，桃红四物汤可活血化瘀，使瘀血去新血生；鳖甲、龟甲软坚散结，并有滋阴之效；香附、延胡索有理气之功，香附入气分，行气中血滞，而延胡索入血分，行血中气滞，二药相伍气血并调，气滞血瘀可去。现代药理学研究［18-20］表明，桃仁、当归、川芎、乌药等中药提取物可保护肝细胞，促进肝脏血液循环，抗肝纤维化。加减膈下逐瘀汤有明显的保护肝细胞、抑制肝纤维化等作用，并能明显改善肝纤维化患者的临床症状。当归、丹参、赤芍等多种中药具有活血化瘀的作用。贺佩等［21］对血吸虫病肝纤维化小鼠模型给予当归、黄芪、丹参和赤芍四种单味中药及其复方进行治疗；结果证实当归、黄芪、丹参和赤芍单药及复方均具有抗血吸虫病肝纤维化的作用，其中当归可抑制血吸虫虫卵肉芽肿性炎症反应，黄芪可抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原蛋白合成，赤芍的有效成分赤芍苷可显著降低Ⅰ型胶原蛋白含量，因此复方能较单方更好、更快地发挥活血化瘀、益气健脾之功效，发挥抗血吸虫病肝纤维化的作用。

另外，还有一些其他中医药用于治疗血吸虫病肝纤维化的探讨。山柰酚是姜科植物山柰根茎的提取物，现代药理学研究认为山柰酚具有较强的抗炎、抗肿瘤作用，有研究［22］结果证实山柰酚在抗纤维化方面具有很好的效果，其抗纤维化机制可能与下调IL-13/STAT6 和/或TGF-β1/Smads 信号转导通路、抑制纤维化细胞因子表达、促进抗纤维化因子MMP-2表达等有关。赤芍具有清热凉血、活血祛瘀、清肝火之功效，其主要活性成分为芍药苷。杜明占［23］对20只6～8周龄的血吸虫病肝纤维化小鼠经胃灌注芍药苷（60 mg/kg，每天1 次）；结果证实芍药苷能够明显抑制血吸虫病肝脏虫卵肉芽肿形成，逆转肝纤维化，其作用机制可能是通过肝星状细胞（HSC）的活化、增殖及下调IL-13/STAT6 信号转导通路表达。乳香是一味常用的中药材，其具有活血、止痛的作用，乳香树脂提取物（BSE）对HSC 的增殖具有抑制作用，还可诱导HSC 凋亡；刘淼［24］给8 只血吸虫病肝纤维化小鼠腹腔注射BSE，发现能明显缓解小鼠肝纤维化，而且肝组织中单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）的表达显著降低，提示BSE 的作用机制可能是通过下调NF-κB信号传导实现缓解肝纤维化。

中医及中药提取物缓解血吸虫病肝纤维化的动物实验较多，除了上述中医方剂及中药提取物外，扶正化瘀胶囊［25］、蒿鳖养阴软坚方［26］、安络化纤丸［27］、丹酚酸B［28］、人参皂苷［29］等均具有改善血吸虫病肝纤维化的作用，主要作用机制是抑制HSC 活化、诱导HSC 凋亡，发挥抗肝纤维化的作用。

3 结语

综合文献观点，主要包括：（1）激活巨噬细胞，使其成为M2 巨噬细胞（AAM），后者可分泌合成胶原纤维所必需的脯氨酸；（2）激活的AAM 可分泌转化生长因子-β1（TGF-β1），后者作用于HSC，使其产生胶原纤维；（3）直接作用于HSC，使其产生胶原纤维。血吸虫病肝纤维化发生、进展的病理机制非常复杂，是多种病理因素综合参与所导致的，亟待进一步研究。近些年对血吸虫病肝纤维化调节分子机制的研究更加深入，为发现更多药物作用靶点提供了基础，有助于中药现代药理学的进一步研究，为血吸虫病肝纤维化的中医药治疗提供客观数据［30］。