电刺激小脑顶核对帕金森病患者脑脊液中单胺类递质含量的影响

赵振强,蔡美华,陈志斌,胡兰,王埮,彭忠勇

帕金森病目前的治疗策略以左旋多巴的替代治疗为主,然而随着运动并发症的发展,一些替代治疗无法控制的症状诸如痴呆、抑郁、僵硬等症状逐渐表现出来,并成为影响患者生活质量的主要因素[1]。小脑顶核电刺激(cerebellar fastigial nucleus electrical stimulation,FNS)因其无创性、耐受性良好且具有中枢神经源性神经保护功能而广泛的应用于脑梗死患者的治疗[2]。因此,我们尝试用其治疗帕金森病患者并进行初步的研究。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2005年1月～2008年12月门诊及住院的伴有抑郁症状的帕金森病患者65例,其中男性36例,女性29例;年龄(56±17)岁;病程(7.2±4.3)年。分为对照组(30例)和刺激组(35例),均符合1995年全国帕金森病讨论会制定的诊断标准[3],临床症状以僵直、少动及震颤症状为主;均经头颅CT或MRI检查,除有少数患者皮质萎缩外,余未发现其他特征性异常;排除严重痴呆及心、肝、肾等器质性疾病,颅脑外伤,或安装有起搏器者。

1.2 方法 治疗前均征得患者及其家属的同意。

1.2.1 小脑顶核电刺激 使用脑循环功能治疗仪(CVFT-010M型,上海仁和医疗设备公司生产)电刺激小脑顶核,电极置于患者两侧乳突,直角方波脉冲,比率1∶2,输出电流有效值为1 mA,频率130%～200%,强度70%～105%,每次通电 30 min,每日治疗1次,共治疗30 d。患者在康复治疗期间常规用药情况不变。

1.2.2 美多巴治疗 多巴丝肼片125 mg,每日3次,共30 d。

所有患者不服用抗抑郁药物,治疗期间对美多巴剂量不做调整。

刺激组服用美多巴,并且进行小脑顶核电刺激,对照组仅服用美多巴。

1.3 观察指标 治疗前、后按改良Webster评分量表统计帕金森病患者的临床症状变化,该量表依据10项临床症状(包括上肢运动障碍、肌强直姿势、上肢伴随动作、震颤、起坐障碍、言语、面部表情、生活自理能力)的严重程度,每一症状分为4级,即正常(0分),轻度不正常(1分),中度不正常(2分)和重度不正常(3分)。1～10分为轻度异常,11～20分为中度异常,21～30分为重度异常,以进步率(%)作为疗效标准(疗效评定方法:疗效按(1-治疗后分数/治疗前分数)×100%计算。特别显效:症状评分＞75%;显效:症状评分51%～75%;有效:症状评分 26%～50%;无效:症状评分＜25%。观察抑郁状态采用汉密尔顿抑郁分级量表(Hamilton Rate Scale for Depression,HAMD 17项),7～17分为轻度抑郁,18～24分为中度抑郁,＞24分为重度抑郁。

1.4 脑脊液标本收集与检测 采集前5 d停用多巴胺类药物。两组均避免高酪胺饮食,如乳酪、巧克力、香蕉、菠萝等。分别于FNS治疗前1～2 d及治疗后术后1～2 d分别行腰穿抽取脑脊液1 ml,以15000 r/min 4℃离心5 min,放入-70℃冰箱保存。应用日本岛津6A高效液相色谱仪,岛津电化学检测器,色谱标准品多 巴 胺 (Dopamine,DA)、5-羟 色 胺 (5-hydroxytryptamine,5-H T)、去甲肾上腺素(Norepinephrine,NE)均购自美国SIGMA化学公司。参照张均田[4]的高效液相色谱/电化学检测法检测脑脊液中单胺类神经递质的含量。

1.5 统计学分析 采用SPSS 13.0版统计软件进行t检验。

2 结果

2.1 临床症状和抑郁症状改善情况 治疗后,刺激组的Webster和HAMD评分改善(P＜0.05);对照组的Webster和HAMD评分虽然减小,但无统计学意义。见表1。

表1 两组治疗前后Webster和HAMD评分比较

2.2 脑脊液中单胺类递质含量变化 治疗后,刺激组脑脊液中5-HT升高(P＜0.05),DA和NE无明显变化(P＞0.05);对照组5-HT、DA、NE均无明显变化(P＞0.05)。见表2。

表2 治疗前后治疗前后脑脊液中单胺类递质含量比较(ng/L)

3 讨论

帕金森病是一种与年龄密切相关的神经变性疾病。近年来,学者们认识到目前的多巴胺替代疗法对控制运动并发症效果明显,但对随着病情发展逐渐出现的情感和认知功能障碍却无明显疗效,因此帕金森病的治疗已经呈现出多元化趋势,包括药物、消融术(丘脑、苍白球、丘脑底部)、深部电刺激术(丘脑腹中间核、苍白球、丘脑底核、脑桥核)、细胞移植(胎儿黑质细胞、视网膜色素上皮细胞移植)、营养因子和基因治疗(芳香左旋氨基酸脱羧酶、神经秩蛋白、谷氨酸脱羧酶)、灌注疗法和经颅磁刺激等疗法[1]。本研究探讨小脑顶核电刺激作为辅助疗法于帕金森病治疗的可行性。本研究结果显示,大部分患者的自觉症状有明显的减轻,表现为手足震颤减轻、活动轻松及抑郁症状好转,并且治疗后患者脑脊液中5-HT含量增高,而DA和NE却无明显改变。目前小脑顶核电刺激多用于脑梗死后的辅助治疗,而作为帕金森病的治疗手段尚无报道。作者结合其他文献,对其可能的机制进行探讨。

3.1 调节脑血流量 研究显示,帕金森病患者脑血流量减少,Ⅰ～Ⅱ期(the Unified Parkinson's Disease rating scale)患者以中央灰质、海马和颞叶右下侧为主伴全脑血流量减少(11%),Ⅲ～Ⅳ期患者全脑血流量减少[5]。fMRI研究显示,额叶辅助运动区机能减退,推测与多巴胺耗竭、苍白球的过度活化及丘脑皮质连接过度抑制有关[1]。上述研究显示,帕金森病患者运动并发症的发生与脑血流量减退有关。对帕金森病患者来讲,脑血流量的增加可以改善其运动障碍。单侧丘脑底核深部电刺激可以使双侧基底节、额叶及双侧小脑半球血流量增加,从而改善其症状[6]。另外已经证实,作为对基底节机能不足的补偿,帕金森病患者小脑和运动皮质区机能极度活跃,血氧水平升高,显示小脑机能改善与帕金森病患者症状减轻存在关联[7]。小脑-丘脑-皮质环路虽然在生理上是分开的,但其功能却是明确的。它们可以通过小脑顶核和中间核来调节肌肉张力[8]。而小脑顶核电刺激可以出现全身动脉血压增高和大脑皮质血流量增加[2]。结合本研究结果我们推测,电刺激小脑顶核使额叶及辅助运动功能区血流量增加,而不是通过调节多巴胺能神经元来改善帕金森病患者运动障碍。

3.2 提高5-HT释放 抑郁是帕金森病患者常见的并发症,约40%的患者出现[9]。它独立于年龄、病程、病情严重性和认知功能缺损而存在。其病因呈多样化。研究显示,5-HT代谢异常在帕金森病的发生中起重要作用,有抑郁症状帕金森病患者脑脊液中5-HT水平明显低于不具有抑郁症状的对照组[10]。临床上通过5-HT再摄取抑制剂来进行抗抑郁治疗。电刺激小脑顶核可以增加大脑皮质、海马、下丘脑等部位5-H T神经元的数量,使神经元5-HT合成增多[2]。本研究也显示,电刺激小脑顶核后脑脊液中5-HT含量增加,从而改善患者抑郁症状。

3.3 中枢神经保护作用 线粒体功能障碍一直是帕金森病发病机制中的研究热点。研究显示,线粒体功能障碍在帕金森病患者多巴胺能神经元死亡中起到关键作用[1]。而刺激小脑顶核可以保护线粒体免受钙离子超载引起的功能障碍,直接起到中枢神经保护作用[11]。

综上所述,帕金森病病因复杂,除了运动并发症外,多伴有神经心理症状,临床治疗在多巴胺替代治疗的同时,也应关注其神经心理症状的治疗。本研究对电刺激小脑顶核对帕金森病患者的辅助治疗作用进行初步研究,并取得肯定的疗效。下一步研究应该扩大研究对象并结合功能影像学进一步研究电刺激小脑顶核后帕金森病患者脑内血流量的变化,以探究其机制。

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