MP对成人CPB心内直视术中炎性细胞因子的影响及其对肾脏的保护作用

高秀娟,李 强,王士雷

(1青岛医学院附属医院,山东青岛 266003;2聊城市人民医院)

急性肾损伤是体外循环(CPB)心内直视手术的严重并发症。有学者报道糖皮质激素可减弱体外循环相关炎性反应[1],但其对术后肾功能损伤的具体影响尚不清楚。2009年 1月 ～2010年 11月,我们观察了甲基强的松龙(MP)对成人CPB心内直视术中炎性细胞因子的影响及其对肾脏的保护作用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 择期行心脏瓣膜置换手术患者40例,男15例,女25例;年龄30～55岁;体质量(54± 13)kg。心功能Ⅱ～Ⅲ级,射血分数均 ＞0.40,患者均无肾损伤,无高血压、活动性消化道溃疡、免疫及内分泌系统疾病。均予改善心功能处理。将患者随机分为观察组及对照组各 20例,其一般资料具有可比性。

1.2 麻醉与CPB建立 均采用咪唑安定、芬太尼、哌库溴铵诱导插管,以七氟醚维持麻醉,并适时追加芬太尼和哌库溴铵。之后按体质量予头孢曲松钠静滴,用羟乙基淀粉和乳酸林格试液维持平均动脉压＞50 mmHg,维持肾灌注压平稳,维持呼吸末二氧化碳分压在35～40mmHg,CPB采用无脉冲平流血液灌注,血液中度稀释(温度28～32℃),4 mg/kg肝素抗凝,停止呼吸期间气道内予 5 cmH2O静态膨肺。采用相同CPB机、管道及膜式氧合器、灌停液。观察组将MP 20 mg/kg一次性加入预冲液中,对照组予等量生理盐水。主动脉钳闭后经主动脉根部机器灌注15℃冷血高钾停搏液10～20 m l/kg(血∶停搏液=4∶1)。CPB停止后保持出入量平衡及生命体征平稳,当血糖＞12mmol/L时予胰岛素。

1.3 相关指标检测 CPB前(T1),CPB结束后2 h (T2)、12 h(T3)、24 h(T4)采集血样,ELISA法测血清IL-6、IL-8、TNF-α。同时于T1、T2、T3、T4时点采集尿样,放射免疫法测尿α1-微球蛋白(尿α1-MG)及尿β2-微球蛋白(β2-MG)、尿-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)水平。

1.4 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件,计量数据以±s表示,组内比较采用重复测量数据的方差分析,组间比较采用成组 t检验,计数资料采用 χ2检验,P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

两组炎性细胞因子水平见表 1,肾功能指标见表2。

表1 两组不同时间点炎性细胞因子水平比较(n=20,pg/m l,±s)

表1 两组不同时间点炎性细胞因子水平比较(n=20,pg/m l,±s)

注：与T1比较,＊P＜0.05;与对照组比较,△P＜0.05

组别 IL-6 IL-8 TNF-α观察组T1 83.51±10.45 21.54±5.87 18.98±5.43 T2 156.75±14.33＊△ 44.42±10.07＊ 76.75±15.22△T3 138.37±12.65＊△ 81.12±16.09＊△ 42.55±17.23△T4 91.75±10.01＊△148.90±30.65＊△ 32.07±7.25对照组T1 82.15±13.05 20.25±7.98 19.07±4.55 T2 240.32±33.42＊ 42.35±8.32＊ 135.23±27.54＊T3 194.52±23.45＊ 108.36±29.44＊ 90.35±22.04＊T4 122.55±16.11＊ 233.17±21.33＊ 33.40±9.47＊

表2 两组不同时间点肾功能指标比较(n=20,±s)

表2 两组不同时间点肾功能指标比较(n=20,±s)

注：与T1比较,＊P＜0.05;与对照组比较,△P＜0.05

3 讨论

CPB下心脏瓣膜置换术是术后肾衰竭的危险因素之一[2],CPB过程中的诸多环节均可引起全身炎症反应(SIRS),导致急性肾损伤。MP可增加肺顺应性、降低CPB所致心肌缺血再灌注损伤,但对肾损伤的影响尚不清楚。IL-6是炎症递质中的关键成分,IL-8可使中性粒细胞到达损伤或感染部位,参与中性粒细胞的活化、提成、脱颗粒,使之释放大量蛋白酶和氧自由基,损伤血管内皮细胞。TNF-α可能在触发复杂的炎症级联反应中起关键作用。本研究显示,两组细胞因子在 T1差异无显著性,余时点明显升高。表明CPB下心脏瓣膜置换术可使炎症细胞因子过量产生,而其过度释放正是SIRS病理生理过程的基础[3]。IL-6、TNF-α高峰出现在T2;IL-8高峰晚于TNF-α、IL-6,提示IL-8可能继发于上述炎症因子的升高[4]。观察组 IL-6在 T2、T3、T4时点, TNF-α在T2、T3时点,IL-8在T3、T4时点均明显低于对照组。可能机制为甲基强的松龙具下列作用：①抑制IL-6、TNF-α等基因的转录,从而抑制其合成[1],影响中性粒细胞黏附与聚集及蛋白酶、氧自由基的释放,减轻炎性反应,遏制急性肾功能衰竭的发展。②通过基因效应激活抗炎因子 IL-10、脂皮素1等,抑制磷酸酶 A2,影响花生四烯酸系统的连锁反应,间接抑制炎症介质的合成。

CPB下炎性细胞因子过度释放导致的肾损伤主要累及肾小管。当肾小管受损时,重吸收障碍,患者尿α1-MG、β2-MG水平升高,两者均为反映肾损伤的早期且极为敏感指标[5]。NAG是一种位于溶酶体内的酸性水解酶,尿中NAG主要来源于肾脏的近曲小管上皮细胞,不能由肾小球滤过,当自身组织受损,发生渗漏时,尿中NAG活性显著增高,且早于其他尿酶,对肾损伤的早期诊断有较大价值;本研究结果显示,术后两组尿微球蛋白和尿NAG的排泄量均明显增高;观察组明显低于对照组。说明CPB可导致肾损伤;MP对CPB术后肾损伤确实起到一定保护作用。可能机制包括：①降低炎性细胞因子水平;②稳定溶酶体膜,抑制溶酶体酶释放;增加肥大细胞颗粒的稳定性,使组胺释放减少,降低毛细血管通透性,减少尿蛋白渗出;③扩张痉挛收缩的血管;降低血管对儿茶酚胺的敏感性,减轻局部充血和体液外渗,从而减轻肾间质水肿和肾脏局部炎症。另外MP可增加肾小球的滤过率,参与介导肾小球内源性抗氧化酶活性增加,缓解自由基诱导的肾损伤。

本研究将MP一次性加入预冲液中,整个CPB期间均显示出其抗炎保肾作用,可能与 MP的生物半衰期较长(12～36 h),而CPB时间相对较短,期间还能保持有效的药物浓度有关;但给药最佳剂量和方式有待进一步研究。本研究病例数偏少,其结果有待大样本研究证实。

[1]Bourbon A,VionnetM,Leprince P,et al.The effect ofmethylprednisolone treatment on the cardiopulmonary bypassinduced system ic inflammatory response[J].Eur JCardio-thorac Surg,2004,26(5)：932-938.

[2]Abrahamov D,Tamariz M,Fremes S,et al.Renal dysfunction after cardiac surgery[J].Can JCardiol,2001,17(5)：565-570.

[3]Hirai S.Systemic inflammatory response syndrome after cardiac surgery under cardiopulmonary bypass[J].Ann Thorac Cardiovasc Surg,2003,9(6)：365-370.

[4]McBrideWT,Allen S,Gorm ley SMC,et al.Methylprednisolone favourably alters plasmaand urinary cytokine homeostasis and subclinical renal injury at cardiac surgery[J].Cytokine,2004,27(2-3)：81-89.

[5]Nguyen MT,RossGF,Dent CL,et al.Early prediction of acute renal injury using urinary protecmics[J].Am JNephrol,2005,25(4)：318-326.