益生菌防治尿路感染的回顾与研究展望

肖可佳，方芳，刁骋

(1.沈阳医学院基础医学院2008级医学英文班，辽宁 沈阳 110034;2.病原生物学教研室;3.免疫学教研室)

复发性尿路感染 (recurrent urinary tract infection，RUTI)需要一个可替代的，先进的医疗治疗方案。目前还没有足够有效的方法对抗RUTI。尽管长期口服抗生素被作为一种成功的治疗方案，然而随着细菌耐药性的不断出现，这种治疗方法已不再有效。一种有发展前途的治疗方法就是使用活的微生物制剂 (益生菌)，可预防和治疗RUTI。本文就益生菌防治RUTI的疗效做一综述。

1 益生菌的由来

多重耐药性细菌是一个重要的难题，例如英国和其他国家分离获得的艰难梭菌 (Clostridium difficile，C.difficile)和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (Methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)［1-3］。细菌耐药性的诱导与抗生素的滥用有关。喹诺酮类抗生素在泌尿系感染的频繁使用可能导致艰难梭菌相关性腹泻［4］。流行病学研究指出替代治疗是一种有效的治疗方法。替代治疗的策略在于:(a)抑制耐药菌株生长繁殖;(b)恢复正常菌群平衡;(c)增强人体免疫防御能力。新近一份报告指出益生菌可有效用于治疗抗生素相关性腹泻，益生菌饮品的问世已成为可能［5］。

2 益生菌概念

人体皮肤和黏膜表面的正常菌群是一个重要生理屏障。非致病菌与致病菌之间的平衡可保证宿主正常菌群的生理防御功能。现已证实，当宿主免疫功能低下时，细菌和表皮细胞的天然屏障像使用抗生素一样遭到破坏。为恢复宿主正常菌群而采取的措施即使用益生菌。益生菌是活的微生物，当摄入足够量时，能维持宿主健康［6］。目前有两个关于益生菌的概念。益生菌是一种活性微生物，通过口服或应用到长有致病菌的生殖器而恢复对感染的抵抗力。这个理论在贾第虫感染模型上及人体微生物群落的研究上也已得到证实［7，8］。已发现活性微生物的个别菌株对一些有害菌株，例如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 (MRSA)和艰难梭菌 (C.difficile)有抑制致病菌生长的能力［9-12］。当然，益生菌与抗生素之间也存在协同效应［13］。对于益生菌另一具有争议的理论基于免疫系统的调节［14］。活性微生物可影响免疫球蛋白的产生，从而改变人体免疫防御机制，同时也对致病菌产生一个特殊的免疫应答［12］。

3 益生菌现代功效

3.1 益生菌的使用是安全的 根据伦敦中央卫生试验室 (现为卫生保护预防感染中心)，益生菌可被视为安全的［15］。流行病学研究证实，芬兰全国范围使用益生菌，使菌血症不再增加［16］。同时，还特别指出，对于每一个使用益生菌的患者可能出现的突发事件做到有所准备以保证其生命安全。Trautner等［17］在关于大肠杆菌HU2117覆盖导尿管的报告上指出“对于一个免疫功能低下的患者来说，无任何一种活性微生物可以百分之百无致病性。”

3.2 益生菌的广泛应用 益生菌可以增强和保持肠道的自然平衡。益生菌已作为非处方药品广泛应用，包括酸奶和益生菌饮品。其地位仅类似于中草药。目前，非处方益生菌被视为食品补充剂。这些类型的益生菌与临床试验所应用的益生菌制剂相比活性微生物含量低。益生菌作为多种慢性病的补充治疗方法。在许多情况下，益生菌已在少数患者身上试验证明它安全、高效。在芬兰、瑞典、丹麦、德国和捷克共和国，益生菌已在数千成人和婴幼儿身上进行了超过20年的观察研究［18，19］。自1935年，益生菌发酵的饮品在日本已经销售［20］。把微生物应用于医疗的想法应经存在很多年了。试验室研究和临床试验中，适当适量的使用微生物，可显示良好的医疗效果。

3.3 替代策略研究的经济因素 尿路感染可被看作是一种最常见的社区获得性、医院获得性、反复发作性的感染类型。在美国，每年用在尿路感染医疗保健上的费用高达1.6亿美元［21］。益生菌是一个潜在的，廉价的替代品，可避免由医源性感染造成的巨额损失［22］。对于女性尤其是许多特殊疾病的患者来说，脊髓受伤、神经性膀胱以及长期导尿的患者都存在着尿路感染问题，且对抗生素产生耐药性，迫切需要一种可替代抗生素的预防性、经济性治疗剂。

4 益生菌试验疗效

4.1 益生菌在除尿路感染外其他疾病上的试验益生菌的调查和试验涵盖了多种疾病，包括龋齿、扁桃体炎的预防和治疗［23，24］;某些肠道疾病如急慢性腹泻、肠道易激综合症、幽门螺杆菌感染，以及与药物相关的免疫力低下患者的腹泻［13］。但迄今为止，还没有足够数据支持垂危患者及重要手术使用益生菌疗法。抗生素相关性艰难梭菌阳性腹泻对所有医学专科来说是一个共同的难题，它同样适用于泌尿科。因此，泌尿科医师发现，不仅仅是特定的乳酸菌临床制剂，某些市售益生菌制剂如益生菌饮品也可以有效的预防和治疗这类腹泻［5］。根据这些试验，益生菌可被明确用于急慢性腹泻。可喜的是，在前列腺癌患者多种疗法中，益生菌在防止辐射引起的腹泻方面卓有成效［25］。

4.2 益生菌在尿路感染上的试验

4.2.1 膀胱灌注益生菌试验 Darouiche等在神经性膀胱障碍患者身上进行了益生菌试用试验。对患者进行膀胱良性大肠杆菌灌注术后，他们发现，在大肠杆菌聚集处，尿路感染率明显降低。在同一组进行导尿管涂有益生菌和导尿管涂有抑菌剂的对照试验。12名患有神经性膀胱障碍的成年人导尿管涂有大肠杆菌HU2117，进行为期28d的导尿，用这种方法，出现尿路感染症候的比率由原先的每100个患者日平均2.72例减小为0.15例［9］。在女性，已对9位女性进行了乳酸杆菌阴道栓剂试用。结果显示，大肠杆菌培养阳性结果从 (5.0±1.60)减少到 (1.3±1.2)，在12个月以上的周期，P＜0.0007［26］。研究未报告任何严重副作用，但建议，严重免疫功能低下者必须谨慎使用。

4.2.2 口服益生菌试验 目前，在荷兰，口服益生菌仍在试验阶段 (NAPRUTI trial)，即试用口服益生菌不同菌株。在这样一个在多个医学中心进行的双盲试验中，280个尿路感染的绝经妇女随机接受口服益生菌疗法或标准抗生素的使用疗法。患者接受超过15个月的治疗。另一个在美国的试验调查了局部单一菌株卷曲乳杆菌 (Lactobacillus crispatus)益生菌的使用。这一单一试验仅仅调查了女性在绝经前期的普通的尿路感染。100位女性患者进行为期9个月的安慰剂或局部乳酸杆菌阴道胶囊治疗。并不进行绝经前期与绝经后期益生菌试验的对照。此外，益生菌并不被期望可完全根除感染，但可降低发生率，防止细菌耐药性的发生。在这里，试验设计不包括在尿路感染严重到何种程度需额外进行益生菌治疗，以及使用的注意事项。

4.2.3 益生菌试验用于膀胱癌治疗 Hoesl和Altwein最近评估了益生菌疗法对膀胱癌的影响［20］。除了卡介苗可作为膀胱癌术后预防复发的金标准，事实上，泌尿科医生在临床上已经使用了很长一段时间的微生物疗法。因此，将其他微生物试验应用于泌尿道疾病看起来非常合理。2002年，Ohashi等进行了病例对照研究，即180位患者摄入一定量乳酸杆菌，以期这些微生物可阻止膀胱癌的恶化［27］。Hoesl和 Altwein及许多人都表示，相对于很多化疗制剂，益生菌廉价，无毒，成为预防和治疗癌症的最理想制剂。

4.3 益生菌试验价值 益生菌被视为临床研发的最强大的、可用来预防和治疗慢性感染的替代品。鉴于患者的巨大负担以及由尿路感染引起的科学和经济方面的问题，益生菌的调查研究在患者利益和临床研究方面具有潜在的、至关重要的价值。活性微生物试验和临床研究开辟了一个重大的伴有大量的调查和试验的研究领域。几乎没有人了解人与正常菌群之间复杂的相互作用。从进化的角度来看，活性微生物为人体提供了消化和免疫调节方面的重要功能。事实上人体不必非得开发这类功能，可以利用这些微生物菌体的代谢功能来调制我们自身生理机能［28］。人体内生长繁殖的菌体约重1～2kg，它和肝脏具有同等重要的代谢功能。因为作为益生菌的活性菌落往往与人体内正常菌落隔离开来，特定益生菌试验将有助于阐明这些细菌在人体生态系统的功能。从益生菌临床试验获取的数据和经验可直接应用于实验室研究并有助于临床医生今后的临床学习。

人类对抗生素的负面影响一直有所忽略。益生菌试验的科学价值不仅可调查其在复发性感染的潜在用途，而且还遏制和治疗其本身抗微生物化学疗法的副作用。泌尿系统治疗的主要目的在于防止尿路感染复发。对来源于人体内的活性微生物的调查将会促进尿路感染疗法进入预防医学的新领域。

5 小结

迄今为止，还没有足够的数据支持益生菌在泌尿疾病如尿路感染，膀胱癌作为常规疗法。但益生菌可替代或辅助性治疗许多疾病。益生菌发酵法已应用于许多产品，且没有发现大的安全问题。因此，很可能在临床试验中仅仅针对性的使用某些微生物。益生菌大多来自于人体肠道菌落，是一个人类知之甚少的代谢器官。益生菌试验将有助于人们了解这个代谢器官，并用它来替代传统的抗菌化疗。益生菌有潜力进一步预防和治疗尿路感染。益生菌也有可能阻止癌症的恶化和扩散。

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