2型糖尿病外科治疗的现状与思考*

施 娟，陈佳慧，王崇树△

(1.崇州市第二人民医院，四川成都 611230;2.川北医学院附属医院普外一科，四川南充 637000)

DM是严重危害人类健康的慢性疾病之一，我国现有大约9200万DM患者，1.48亿DM前期患者，超越印度成为全球DM患者最多的国家，且其发病率仍不断增加，其中T2DM约占90%。当前DM以内科治疗为主，但需终身用药，不能达到根治，且易发生相关并发症，致生活质量的下降和寿命的缩短。上世纪国外在回顾分析接受了减肥手术的肥胖症患者的临床资料时意外发现，其合并症T2DM也得到了治愈或改善。受此启示，外科界逐渐开展了专门针对T2DM的手术治疗，取得了良好的疗效。

1 手术方式

减肥手术方式主要包括非转流型和转流型两大类。前者又称限制型，包括垂直束带胃成形术(VGB)、可调节胃束带术(AGB)、袖状胃切除术(SG)和胃球囊术(GBS)等;后者包括胃旁路术(GBP)、胆胰转流术(BPD)、回肠转位术(IT)等等。其中GBP和BPD兼限制型和转流吸收不良型为一体，与单纯限制型手术相比，减肥疗效更显著。BPD将大量消化液转流至回肠末端，致食物的消化和吸收大大减少，因此其减肥效果优于GBP，但术后常会伴发严重的营养不良并发症，现临床上多已不再使用。GBP经过多年的临床实践改进，已成为美国肥胖症手术治疗的金标准和最流行的术式［1］。GBP是在近贲门部切断胃体，形成近端胃小囊，再在距Treitz韧带30-50cm处切断空肠，远端空肠与胃小囊吻合，近端空肠与距胃 -肠吻合口以远50-150cm处空肠作端侧吻合。另外也有部分医院采用GBP演变术式，即:近贲门部切断胃体形成近端胃小囊，距Treitz韧带约40-100cm处提起空肠与残胃吻合，空肠输入袢与输出袢作布朗吻合，布朗吻合口与胃-肠吻合口间输出袢长度约60-100cm。

2 治疗机制

GBP对T2DM的疗效已被大量研究所证实，但其具体机制尚未被阐明，可能与以下因素有关:①饮食控制;②体重下降;③肠-胰岛轴;④脂肪-胰岛轴，等。

2.1 饮食控制、体重下降

术后患者的胃容积大大缩小，控制了饮食，减少了能量的摄入和吸收，体重的降低减轻了由脂肪堆积造成的胰岛素抵抗(IR)，此二者可能在GBP降血糖的机制中起到了一定的作用。但研究发现，T2DM患者在GBP术后早期体重发生明显改变之前，血糖已有显著下降［2］，且在恢复正常饮食后血糖控制依然良好［3］，同时多种胃肠激素的分泌发生显著变化［4］。由此可见，饮食控制和体重下降并非T2DM患者术后病情改善的主要原因。

2.2 肠-胰岛轴

2.2.1 前肠假说与后肠假说:食物特别是碳水化合物可刺激胃肠道分泌某些激素，这些激素会促进胰岛素(INS)的分泌和释放，这种胃肠激素与INS分泌之间的关系被称为“肠-胰岛轴”。GBP术后食物不经远端胃、十二指肠和上段空肠，未消化或部分消化的食物提早进入末段回肠。由此产生了肠-胰岛轴的两个主要假说:前肠假说与后肠假说。Pories等［2，5］认为前肠在食物的刺激下过多地产生了导致IR的激素如葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)，而GBP手术对前肠的旷置避免了食物刺激引起的此类激素的分泌，从而改善IR。此即前肠假说。Rubino 等［6，7］在 T2DM GK 大鼠模型上的研究发现，无论是通过硅胶管将食物与十二指肠和上段空肠的粘膜隔离，还是通过手术旷置十二指肠和上段空肠，糖代谢均得到明显改善。在十二指肠和上段空肠旷置术后再次手术使其复流，此时糖代谢又回到旷置术前的水平，说明前肠的旷置在GBP治疗T2DM的机制中起着重要作用。后肠假说:GBP术后未完全消化的食物提早到达回肠，刺激此处的L细胞分泌胰高血糖素样肽-1(GLP-1)等激素增加［8］，起到降低血糖的作用。Patriti等［9］对T2DM GK大鼠施行IT术后发现，虽没有切除、旷置或者短路十二指肠和上段空肠，但由于回肠的转位，未完全消化的食物提早进入并刺激回肠，5个月后IT组的糖耐量和IR均较对照组有明显改善。说明后肠假说在GBP治疗T2DM的机制中亦十分重要。

2.2.2 术后胃肠激素的变化:GIP是由十二指肠和上段空肠的K细胞在食物的刺激下分泌的促胰岛素激素，其过度分泌可致高胰岛素血症，继而形成IR，GBP术后GIP水平明显下降可提高胰岛素敏感性。GLP-1由末段回肠L细胞在食物的刺激下分泌，它以血葡萄糖浓度依赖性方式刺激胰岛β细胞分泌INS，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素，进而降低血糖。有研究认为GLP-1是肠-胰岛轴中控制T2DM最核心的介导因子［10］。Ghrelin是每餐前胃产生的促进食欲的激素，其通过增加下丘脑神经肽Y的表达，使人产生饥饿感和食欲;能直接拮抗INS介导的细胞内糖代谢，减少外周糖的利用［11］，阻止糖原合成［12］;此外它还能促进胃排空和胃肠蠕动［13］。术后 Ghrelin 水平显著降低［14］，有助于降低血糖，这可能与手术旷置或切除了其大半分泌部位胃有关。Peptide YY(PYY)是由回肠末段L细胞餐后分泌和释放(与GLP-1类似)，可抑制胃排空和胃肠蠕动，产生饱胀感，减少摄食量，从而减少营养吸收。术后PYY水平显著升高，达到控制血糖的疗效［15］。

2.3 脂肪-胰岛轴:脂肪细胞是一种内分泌细胞，它能分泌多种因子，在能量代谢方面扮演着重要的角色。瘦素是脂肪细胞中过度表达的一种蛋白，其分泌入血，循环至下丘脑，通过它的受体作用于神经细胞，抑制食欲并刺激能量消耗［16］。DM或肥胖患者体内生成过多瘦素，以致形成瘦素抵抗。研究表明［17］，T2DM患者血清瘦素浓度显著高于非DM对照组，提示T2DM患者存在高瘦素血症，而其瘦素水平与INS敏感性呈显著负相关，提示高瘦素血症与IR相关。脂联素是脂肪细胞分泌的又一重要激素，它通过增加脂肪酸的燃烧和能量的消耗，降低肌肉中甘油三酯的含量，改善TR［16］。有实验研究显示［18］，T2DM患者血清脂联素水平明显低于正常对照组，且与IR呈显著负相关。徐定银等人的动物实验中［19］，GBP术后 T2DM大鼠的血清瘦素水平降低，脂联素水平升高、IR改善，提示瘦素和脂联素水平的变化可能在GBP治疗T2DM的机制中发挥了重要作用。

3 手术指征

2011年在美国纽约召开的第二届国际T2DM介入治疗会上，国际糖尿病联盟(IDF)发表立场声明，对于采用药物治疗未达到推荐治疗目标的T2DM肥胖患者，特别是同时患有其他严重致病因素的患者，减重手术是适当的治疗方式。针对亚洲人群，对于BMI≥32.5 Kg/m2的T2DM患者，手术应当被接受;对于BMI 27.5-32.5 Kg/m2之间，且最佳药物治疗不能对其DM进行有效控制，特别是同时存在其他严重心血管疾病风险因素的患者，手术应被视为替代治疗方案。

国内《手术治疗糖尿病专家共识2011》中指出其手术指针:BMI≥35Kg/m2的有或无合并症的T2DM亚裔人群，可考虑行减重手术;BMI 30-35 Kg/m2且有T2DM的亚裔人群，生活方式和药物治疗难以控制血糖或合并症时，尤其具有心血管疾病风险因素时，减重手术应是治疗选择之一;BMI 28-29.9 Kg/m2的亚裔人群，如果其合并T2DM并有向心性肥胖(女性腰围＞85cm，男性＞90cm)且至少额外符合两条代谢综合征标准:高甘油三酯、低高密度脂蛋白胆固醇水平、高血压，减重手术也可考虑为治疗选择之一。手术禁忌症包括:滥用药物或酒精成瘾或患有难以控制的精神疾病的患者;对手术风险、益处、预期后果缺乏理解能力的患者;明确诊断为T1DM的患者;胰岛 β细胞功能已基本丧失的T2DM患者;BMI＜28 Kg/m2且药物治疗或INS能满意控制血糖的患者;合并其它疾病不能耐受手术者;妊娠DM和其它特殊类型DM暂不在外科治疗的范围之内。

4 围手术期观察指标及处理要点

围手术期可通过观察以下指标来明确患者的手术适应症和禁忌症，了解术后病情的缓解情况:空腹和餐后0.5h、1h、2h、3h的血糖、INS和 C 肽(CP)，糖化血红蛋白(HbA1c)以及可能与此治疗机制相关的激素水平，如GLP-1、GIP等等。根据检测数据计算稳态模型胰岛β细胞功能指数(HBCI){20×空腹血胰岛素(Fins)/［空腹血糖(FPG)-3.5］}和IR指数(FPG×Fins/22.5)来评估术后基础状态下胰岛分泌功能及IR的改善情况。并结合患者术后降糖药物或INS的使用情况及其DM相关并发症的缓解情况来观察疾病的转归。

术前除常规胃肠术前准备外，还应进行上述检测(葡萄糖耐量实验、INS释放实验、C-P释放实验)、成人隐匿自身免疫糖尿病(LADA)实验、心血管及肾功能检查、眼底检查、代谢状态的评定以及血糖的控制等。

5 疗效

IDF已确认减重手术是T2DM的有效治疗措施之一，并能够预防DM严重并发症的发生。众多研究结果也显示，GBP能治愈或明显改善T2DM，大量患者术后不需要任何干预措施而长期保持正常血糖，从而减少并发症、提高生活质量、延长寿命、降低死亡率。Pories等［2］曾报道，GBP使病理性肥胖患者中82.9%(121/146)的T2DM患者和98.7%(150/152)的糖耐量受损(IGT)患者血糖、HbA1c和INS水平长期保持正常，而无需药物治疗或其它任何干预措施。Cummings等［10］回顾分析文献报道的3568例接受了GBP治疗的肥胖症患者，其中合并T2DM和IGT的患者术后完全缓解率分别为82%-98%和100%。GBP不仅能控制T2DM患者的血糖，还能阻止肥胖症和IGT进展为T2DM。McDonald等［20］在对接受了和未接受GBP治疗的肥胖症伴T2DM患者的长期随访中发现，手术彻底地控制了病态肥胖的合并症，DM相关死亡率降低75%以上，对照组年死亡率为4.5%，而手术组仅1%，差异显著(p＜0.0001)。国内张新国［21］于2004年最早报道GBP治愈肥胖性T2DM及其并发症。后来他又报道了GBP治疗22例非肥胖性T2DM患者，结果21例治愈(95.5%)、1例好转［22］。近来李勋等人［23］报道了17例经GBP治疗的T2DM患者，其中15例治愈(88.2%)，DM相关并发症高血脂、高血压及脂肪肝均获不同程度缓解，总有效人数16人，总体有效率为94.1%。

6 问题与思考

虽然T2DM的外科治疗取得了惊人的疗效，有望改变T2DM不能被根治且病情呈进行性发展的现状，可谓是一大突破，但仍有许多问题有待我们去思考和解决。在T2DM的外科治疗疗效方面，我国范围内尚缺乏大样本的统计学结果，而且临床实践中经手术治疗的T2DM患者也并非都得到了痊愈，加之手术创伤、手术费用等，若疗效不是很理想，势必会导致患者的不理解。所以，术前务必与患者及家属进行良好的沟通。GBP治疗T2DM有术后胃瘫、吻合口漏、吻合口出血、内疝、切口感染、营养不良等并发症和一定的手术相关死亡率，所以此类手术应在条件和技术较成熟的医院谨慎开展。

术后多种激素水平发生变化，它们是否都有助于T2DM的改善，会否是其中一种或几种激素水平的改变在降低血糖的同时引起其它激素的改变，到底哪种或哪些激素起了始动作用。甚至会不会是手术的其它未知因素降低了血糖，而上述激素水平的变化只是一种继发的现象。这些都需要进一步的研究。机制的阐明有助于对T2DM病理生理的正确认识，有助于手术方式的改进和疗效的提高。

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