25例对乙酰氨基酚中毒血药浓度测定与分析

黄志刚 熊焕宏 黄晓春

对乙酰氨基酚(醋酸酚)通常称为扑热息痛(acetaminophen,AAP),是临床上应用最为广泛的解热镇痛药物。在正常治疗剂量时，对乙酰氨基酚耐受性好，副作用较少[1]。如果过量使用则可导致严重的肝、肾功能损害乃至死亡。据统计，美国每年对乙酰氨基酚中毒的急诊病人月 56000例，其中 26000例住院治疗，450例死亡[2]。报道显示，25%爆发性肝衰竭和 50%肝脏功能异常患者与用药有关，其中对乙酰氨基酚是引起肝衰竭并需要肝移植的首要药物[3,4,5]。N-乙酰半胱氨酸（NAC）是细胞内谷胱甘肽前体，能增加细胞内谷胱甘肽浓度，抑制对乙酰氨基酚转化为NAPQI的过程，是目前治疗对乙酰氨基酚过量主要且特异性较强的药物[6]。

1 材料和方法

1.1 病例收集

25例，男性10例，女性15例，年龄17～56岁，均为怀疑对乙酰氨基酚急性中毒患者或自述中毒患者，均否认既往有肝脏基础病史。

1.2 标本取样

自诉口服对乙酰氨基酚4小时、12小时后采血（如服药时间不清即刻取样）保存。

1.3 试剂与标准品

对乙酰氨基酚（中国药品生物制品检定所）；

1.4 仪器和材料

全自动生化分析仪，Waters系列高教液相色谱仪；

1.5 方法

高效液相色谱（HPLC）法测定血浆中对乙酰氨基酚浓度：对照溶液：储备液为10 mg.ml-1甲醇溶液。工作溶液:由甲醇溶液逐级稀释为 0.01～5 mg.ml-1。溶液，4℃ 冰箱存放备用。色谱条件采用Nova-PakC1b 柱(4mm，3.9 mm.150mm)和 Nova—Pak C18预柱，柱温：25℃。流动相为甲醇:水(30：30)，流速为0.8 m L.min-1.紫外渡长为254nm。血浆样品:制备取静脉血 3～4m1,置含肝素抗凝剂的离心管中。离心分离5 min(3000r.min-1)，上清液为待测血浆。取1ml上述血浆，加饱和硫酸锌溶液1ml沉淀蛋白，加人乙醚 5 ml，涡漩混台 1min，离心 20 min(3000rmin-1)。精密吸取乙醚液3.0 ml于50℃氮气流吹干，冷至室温。以蒸馏水500μl溶解残渣，取10 μl进样。以血药浓度＞150μg/ml作为对乙酰氨基酚的中毒标准。用全自动生化仪测定血清谷丙转氨酶。

2 结果

表1 口服对乙酰氨基酚后血液中ALT1和ALT2浓度比较

3 讨论

对乙酰氨基酚（扑热息痛）是目前临床上常用的解热镇痛药，常用剂量安全、可靠，在大多数国家为非处方药（OTC）。主要代谢部位为肝脏。正常情况下，与谷胱甘肽以共轭键结合而失去毒性，由肾脏排出。当摄入对乙酰氡基酚量过大时.谷胱甘肽迅速消耗。当储存量下降到正常的 30%时，未与共轭结合的N-乙酰一对苯醌亚胺 （NAPQI）就会与肝细胞内大分子共价结合而导致肝小叶中心性坏死，且对乙酰氨基酚肝毒性呈剂量依赖性，剂量越大，产生的活性中间代谢产物NAPQI越多，肝毒性越大。成人服用对乙酰氨基酚单次剂量超过6～6.5g、(儿童≥200mg.kg-1)就会导致肝脏毒性损害,口服对乙酰氡基酚4 h后如血药浓度高于150 μg.ml-1，可诊断为中毒。一旦达到中毒浓度就应立即应用NAC(N-乙酰半胱氨酸,NAC疗法)治疗，NAC给药途径：72小时口服或48小时静脉给予，应强调疗程足够。2011年1月，美国FDA批准了Cumberland制药有限公司开发的乙酰半胱氨酸（acetylcysteine）新处方注射剂 Acetadote用于治疗对乙酰氨基酚中毒患者，对昏迷或频繁呕吐患者推荐静脉使用NAC。本研究发现4h与12h的丙氨酸氨基转移酶水平组间比较无统计学意义，表明4h后对乙酰氨基酚的血药浓度可能逐渐下降，但其肝毒性仍在持续进展,持续给药仍有必要性。

病例 1、3、4，5、6，8、9、12、13、14、16、17、20、21、23、25血药浓度都达到了中毒浓度，应积极绐予解毒治疗。病例2、7、10、11、15、18、22、24，患者不愿说清或不能说清楚是否服用对乙酰氨基酚，或者服药时间不明，从其血浆中均验出对己酰氨基酚，可知这 8名患者均服用了对乙酰氨基酚，但血药浓度均小于 150 μg.ml-1，。对这 8名患者这应动态观察病情变化，暂时不给予NAC解毒，在动态观察中发现2、7出现了肝损害立即给予NAC疗法解毒，既可避免对未中毒患者短时间内给予口服大量 N-乙酰半胱氨酸所导致的副作用：恶心、呕吐、腹泻、皮疹等，同时减少漏诊。病例19患者自述服用大剂量对乙酰氨基酚。但其血药浓度为0，无需给予NAC治疗。采用高效液相色谱法测定可疑中毒患者对乙酰氯基酚血药浓度，结果准确、可靠，能协助医生诊断对乙酰氨基酚中毒，减少漏诊。

[1]Nourjal p,Ahrnad SR,Karwoski C,et al,Estimates of ucetamin associated overdoses in the United States[J].Pharmacoepidemiol Drug Staf,2006,15(6);398-405.

[2]Lewis R，Goldfrank Goldfrank’s toxicologic emergencies [M]Ed5 Appleton＆ Lathe.1994 487

[3] Jerrold B，Leikin P～isoning＆ tioxicolc～y handbook[M]Ed2Hudson：LEXI )MP INC.1996 97

[4]Larson AM,PolsonJ,Fontana RJ,ea al.Acetaminophen-induced acute liver failure:results of a uniteds States multicenter,prospective study[J],Hepatology,2005,42(6),1364-72.

[5] 赵奕.对乙酰基酚 PVP片的药代动力学厦生物利用度研究[J].中国临床药理学杂志，1995,11(4)：229.