分子医学与转化医学的未来

陈志南

近年来，随着生命科学的发展，一个以生物化学与分子生物学、细胞生物学等基础医学和临床医学为学科交叉背景的新医学，即分子医学应运而生。人们已能在基因、蛋白、细胞等不同水平上认识疾病的发生发展规律[1-2]。

转化医学(translational medicine)是近年来医学领域的新理念，包括:基础研究向临床研究的转化，所谓的B2B(bench to bedside);临床研究向公众健康[3]，即应用研究的转化 B2P(bench to public)。它是基于现代医学模式的转变，即4P医学:预测医学(predicative medical)、预防医学(preventive medicine)、个体化医学(personalized medicine)和参与医学(participate medicine)。

1 分子医学的概念

分子医学内容广泛，涉及到物理、化学、生物学和医学技术等，用于描述分子结构和机制，鉴定基本的分子和遗传缺陷，发展分子干预。分子医学着重分子与细胞现象及其干预医学，比既往注意患者和他们的组织器官病变更重要。

2 分子医学的应用

2.1 分子诊断 分子诊断是检测遗传物质结构或表达水平，具体应用在4个方面:①个体遗传疾病的诊断;②监测和评估临床治疗;③建立公众的遗传谱;④产前或产后检查。分子诊断的内容涉及到DNA、RNA和蛋白质，包括酶分子、抗原和抗体等。分子诊断应用领域回顾:在2004年，应用于感染性疾病、器官移植分子配型;至2008年，用于肿瘤易感基因的检测、筛查和遗传疾病的诊断;至今，已用于个体化的治疗，包括医疗检测、药物代谢基因组、健康人群的筛查、早期诊断。分子诊断的产品74%用于肿瘤、感染性疾病、遗传性疾病的临床检测。部分分子诊断的产品见表1。分子诊断技术包括核酸杂交、聚合酶链反应(polymerase chain reaction，PCR)、生物芯片等[4]。

2.2 分子影像 分子影像是应用医学影像学方法去展示特异性的分子标志物在机体内数量和质量的改变状况。其技术的要点是结合基因、生物化学信息及其影像探针，通过精确的影像处理过程显示组织器官的分子和细胞水平的改变。分子影像起始为放射药物学，21世纪发展为分子影像，它采用非侵入型方式，是分子生物学和体内影像学的结合。其成像方式通常有5种:磁共振，光学影像(荧光发光、化学发光、生物发光等)，单光子发射计算机体层摄影术，正电子发射体层摄影术，探针和分子相互作用影像学。近年，美国斯坦福大学推行的斯坦福分子影像计划提出了多模态分子成像技术，具有重要的应用价值。

2.3 个体化医学 个体化医学是应用患者的遗传类型信息，启动预防措施抵御疾病和紊乱状态的发展，选择最适合患者个体的治疗方案。其方向是临床医学与药物基因组学的结合。到目前为止，没有一个药物适合所有患者个体，大多数药物只有30%～70%的有效性，多种因素决定了药物的反应性，因此药物基因组学是个体化治疗的基础。

个体化医疗最早在1999年《华尔街日报》报道“开启一个个体化药物治疗的新时代”。至2005年，美国食品和药品监督管理局颁布“药物基因组数据指导原则”推动了更有效的新的个体化医学的进程，即最大的药物优效性和最小的药物副作用。基因多态与疾病相关性研究单核苷酸多态性(single nucleotide polymor-phisms，SNPs)探讨基因本身对机体的影响，尤其是疾病的易感性、个性化治疗。一些个体化治疗的药物靶点和SNPs相关的药物反应见表2、3。

表2 个体化治疗的药物靶点(Personalized therapy of drugs and their targets)

表3 SNPs相关的药物反应(SNPs linked to drug response)

Illumina公司建立了个体遗传数据库，进行了3个方面的工作:①遗传图谱，建立个体基因序列与人类基因组计划序列进行参考比较;②建立健康卡，记录不同个体类型的遗传变异、健康风险因素、药物反应情况;③发出报告，人类基因组的诠释和说明。另外在个案研究中时有报道，西妥昔单抗治疗表皮生长因子受体变异体S492R的肿瘤患者是没有效果的，而帕尼单抗治疗该变异体患者有更好的疗效。

2.4 肿瘤标志药物与分子靶向治疗 在20世纪末，1990年启动的人类基因组计划(human genome project，HGP)历时16年，绘制完成了全部人类基因组图谱。HGP有了新的发现:全部人类基因组约有2.91 Gbp，有30 210个基因(编码基因21727，非编码RNA 8483);基因数量少得惊人;有42%的基因尚不知道功能;存在“热点”(基因成簇密集)和大片“荒漠”(无用DNA);35.3%的基因组包含重复序列;人与人之间99.99%的基因密码相同。之后，又开展了多种基因组学工作，如2003年的常染色体序列、2005年的国际人类基因组单体型图(HapMap)计划、2006年的癌基因组计划、2007年的DNA成分百科全书计划以及2008年的千人基因组测序计划等，极大地推动了分子医学的发展。

肿瘤标志物(cancer biomarker)就是分子医学在肿瘤领域的应用。肿瘤标志物应具备高危人群筛查、早期与定位诊断，病理分型诊断，治疗反应及预后评估，复发监测等功能和作用[5]。通过肿瘤cDNA表达文库筛查、酵母双杂交、免疫共沉淀、质谱技术等方法，捕获特异性标志物，研发各种分子检测试剂盒[6]。基于抗体的肿瘤标志物见表4。

表4 基于抗体的肿瘤标志物

随着分子医学的发展，分子靶向药物的研发日趋完善[7-8]，它分为针对如络氨酸激酶的小分子靶向药物:吉非替尼、索拉非尼、厄罗替尼等，大分子靶向药物:利妥昔单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、美妥昔单抗等，使肿瘤的治疗更具有针对性和有效性[9-10]。

3 转化医学

我国是一个人口大国，疾病种类众多，现有的转化医学研究仅限于部分疾病，远远不能满足人民群众的健康需求;同时，国际制药企业也瞄准了中国这一新兴市场，阿斯利康公司将斥资1亿美元，建立针对中国人群基因的转化医学研究机构。因此，发展具有我国自主知识产权的综合性转化医学研究已迫在眉睫。

转化医学在我国起步较晚，但发展迅速。中国工程院、中国科学院相继召开了“转化医学发展战略研讨会”，认为转化医学可打破基础研究与临床应用间固有的屏障，快速有效地将基础研究成果转化为临床诊疗新方法。我国具备开展转化医学研究所需的诸多优势:一是我国拥有丰富的临床资源;二是我国传统的医学和药学资源;三是我国拥有举国体制优势。因此，我们必须抓住机遇，走具有中国特色的转化医学发展道路。

我国科技部、卫生部、教育部以及各地政府均很重视转化医学的发展，目前已建立了转化医学研究中心50余家。2010年6月在北京、2011年6月和2012年6月在上海，召开了第一、二、三届“中美临床与转化医学研究国际论坛”，中美双方诸多院士、著名专家和参会代表就共同关心的基础与临床转化研究、医药科研成果的技术转化、国际合作等问题展开了热烈的研讨。这3次论坛为近年来中美临床与转化医学研究领域的最高学术交流和对话，建立了中美临床和转化研究国际合作的里程碑。论坛由中国工程院、中国医学科学院、美国国立卫生研究院(National Institutes of Health，NIH)和美国全球医生组织联合主办。参会者包括了临床医生、基础与临床科研人员、医学管理人员和生物医药卫生产业界代表等，同时还包括了其他国际医药卫生的公益组织、医学社会研究人员和IT人士等。

论坛得到了中美两国卫生主管部门的支持和参与。卫生部陈竺部长在开幕式致辞中强调政府在政策和科研基金等方面给予了临床和转化医学研究的积极鼓励和支持。他重申了中美双方在医学领域的交流与合作对促进两国关系和全球卫生事业合作具有重要的战略意义。卫生部积极支持各级医疗和科研机构开展临床和转化医学研究，支持更多的国际合作。论坛共同主席樊代明院士、曹雪涛院士和NIH临床中心院长John I.Gallin博士分别介绍了两国基础与临床研究的现状，以及亟待通过交流合作解决的科研规范问题，让医学科研人员对临床与转化医学研究有一个整体的理念。论坛突破了单一学科或病种的学术会议界限，以临床和转化医学研究为核心开展交叉学科和转化应用的交流。把基础科研人员和各临床学科专家所共同关心的基础与临床研究、医药科研技术转化和国际合作与基金支持等问题列入到具体日程。论坛内容横跨基础和临床多学科、多中心，共同探讨基础和临床转化研究。

转化医学在我国不但是一次医学科学的革命，也是一次社会医疗保障制度的革命。首先，转化医学侧重于新的理念，重视基础研究与临床的结合及实际应用，促进医疗产业与社会健康保障制度的发展，将使基础、临床、企业和法规部门在政府的主导下自觉地聚集起来，形成一种新型的、符合我国国情的生物医药产业发展模式和社会健康保障系统;其次，我国在生命科学领域的一些前沿科学技术，如基因组、蛋白质组、代谢组学、高通量生物芯片等，已经完成技术积累，提供了精良的研究平台，转化医学将推动这些平台进入国际交流和竞争，提高我国临床相关研究的应用水平，在高层次上实现“实验室—病床—公众健康”的良性循环。

医药卫生科技成果具有高投入、高风险的特征，成果转化周期长、风险大，需要巨额的资金投入。尽管我国每年有大量医学科研成果获得省部级以上科技奖励，但成果转化率小于20%，有效转化率不足8%，与发达国家50%以上的转化率及25%的有效转化率相比有很大的差距。现代企业具有充足的人力、财力、物力以及畅通的市场网络与高效的主体功能，高水平的科研成果与现代企业结合，科研优势和主体功能有机衔接，可以大大缩短成果转化和实现产业化的周期。因此，医学科研单位必须与企业合作，以技术入股等形式引进风险投资，利用技术创新的优势，将两者的优势结合起来，共同选题，共同研究，共同转化，建立产、学、研、用相结合的科技成果转化机制。

目前我国转化医学主要方向是“创新”，通过基础与临床的结合，以临床需求为指引，探讨发病机制和疾病相关基因，进一步筛选诊断和治疗靶点;而在国际上，转化医学更强调如何把已有的新技术、新概念转化为提高临床诊疗水平的药物和方案，特别是转化的中间过程(包括法规研究)，以改变新药、新方案临床前和临床评价中的僵化过程[11]。这些措施和努力在我国的医疗体制和转化医学规划中尚处于空白阶段，亟需自上而下的顶层设计和统一协调，同时制定标准化、国际化的资源共享标准，将我国转化医学研究推向国际前沿。

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[11]Anon.NIH and FDA announce collaborative initiative to fast-track innovations to the public[EB/OL].[2010-02-24].http://www.nih.gov/news/health/feb2010/od-24.htm.