艾塞那肽治疗肥胖2型糖尿病临床观察

杨 璐，谢文秀，曹悦鞍，彭朝胜，夏 菁，张文洛

近年来2型糖尿病的患病率日益增加，严重威胁人类的健康，目前糖尿病仍是无法根治的终身性疾病[1]，难以逆转的胰岛功能逐渐衰竭、血糖控制逐渐恶化等一直是糖尿病治疗的困惑。艾塞那肽是一种新型人工合成的胰高血糖素样肽-1(glucagonlike peptide-1，GLP-1)类似物，能够有效控制血糖、降低低血糖风险、减轻患者体质量，同时能够改善β细胞功能，其独特的药代动力学、药效学及血糖调节机制，为治疗2型糖尿病特别是肥胖患者提供了一种新方法。本研究通过观察艾塞那肽治疗56例血糖控制不佳的肥胖2型糖尿病患者的临床疗效及安全性，以期对2型糖尿病患者治疗方案的选择提供依据及参考。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2010年1月－2012年1月在我科门诊及住院的肥胖2型糖尿病患者56例，其中男性38例，女性18例，诊断符合1999年WHO诊断标准，既往在饮食运动基础上单用二甲双胍或二甲双胍+磺脲类联合口服血糖控制不佳者。血糖控制不良标准为糖化血红蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)＞7.0%;入选患者病程1～7(4.1±1.9)年，年龄29～56(42.3±6.2)岁，体质指数(body massindex，BMI)为(28.2±1.1)kg/m2。入选患者血脂的差异无统计学意义。排除标准:严重的心脑血管疾病和肝肾功能受损;糖尿病酮症等急性并发症或其他影响糖代谢的疾病，如合并严重感染、创伤、消化道疾病、禁食、严重营养不良。

1.2 研究方法 所有入组患者保持原口服降糖药物治疗方案至少2个月内不变，加用GLP-1受体激动剂艾塞那肽(商品名:百泌达，美国礼来公司)，第1个月艾塞那肽注射液 5 μg，早、晚餐前60 min内皮下注射;治疗1个月后改为10 μg，晚餐前60 min内继续皮下注射2个月。治疗期间监测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)及餐后2 h血糖，根据血糖水平适当调整口服降糖药剂量，如原先口服降脂药则在治疗期间维持原剂量不变。如果随机血糖＜3.9 mmol/L无论有无低血糖症状发生均认定为低血糖，记录低血糖的发生率。同时记录研究期间不良反应的情况。3个月后测定静脉FBG、餐后2 h血糖、HbA1c、体质量及C肽水平。

1.3 统计学处理 所有数据采用SPSS 16.0软件进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后疗效比较 56例均完成3个月的临床观察，无脱落病例。治疗3个月后FBC、餐后2 h血糖、HbA1c较治疗前均有降低，而C肽及餐为2 h C肽较治疗前升高，与治疗前比较差异均有统计学意义(P＜0.05);治疗后BMI显著下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P＜0.01)。见表1。

表1 艾塞那肽治疗前后相关指标改变情况(±s)

表1 艾塞那肽治疗前后相关指标改变情况(±s)

注:与治疗前比较，*P＜0.01，△P ＜0.05

组别BMI(kg/m2)HbA1c(%)FPG(mmol/L)餐后2 h血糖(mmol/L)C肽(mg/L)餐后2 h C肽(mg/L)治疗前 28.2 ±1.1 8.1 ±0.6 8.3 ±1.2 12.9 ±1.6 2.1 ±0.8 3.2 ±0.9治疗后 26.1 ±1.3*7.3 ±0.5△ 7.2 ±1.0△ 10.2 ±1.3△ 2.7 ±1.2△ 5.1 ±1.1△

2.2 安全性分析 在艾塞那肽临床应用3个月期间，3例有低血糖反应，均为合用磺脲类降糖药的患者，且无严重低血糖反应发生，进食后均可使低血糖症状缓解。32例出现胃肠道反应，其中恶心30例、呕吐8例。32例中，30例随着治疗时间延长胃肠道反应逐渐减轻，症状自行缓解;2例因胃肠道反应第2个月仍维持5 μg的初始计量后逐渐耐受。无一例患者因严重胃肠道反应退出研究观察。

3 讨论

目前难以逆转的胰岛功能逐渐衰竭及血糖控制逐渐恶化是糖尿病治疗方面的主要困惑，血糖早期的严格控制，如糖化血红蛋白控制在7%以下可以有效降低心血管并发症风险[1]。GLP-1作为一种肠促胰岛素，通过葡萄糖依赖性的促进胰岛素分泌和释放，改善胰岛素敏感性，减慢胃排空，减少食欲和食物摄入，从而提高GLP-1水平控制血糖，改善β细胞功能及减轻体质量。2型糖尿病患者GLP-1分泌水平下降，致肠促胰岛素效应下降，餐后胰岛素释放减少或延迟，β细胞功能进行性衰减，一直困扰着2型糖尿病的治疗[2]。GLP-1的半衰期只有1.5～2 min，在体内迅速被二肽酰肽酶Ⅳ(dipeptidyl peptidaseⅣ，DPP-Ⅳ)降解，其临床应用受到限制。艾塞那肽是人工合成的第一个GLP-1受体激动剂[3]，是一种从希拉巨蜥唾液腺中分离出的天然类似物，与人GLP-1有53%的同源性，与GLP-1受体有高度亲和性，生物学作用相似，其N端不被DPP-Ⅳ分解，因此半衰期更长，在人体内的半衰期可达到2.4 h。艾塞那肽能够改善β细胞功能，促进β细胞合成及分泌胰岛素，减少β细胞凋亡，改善胰岛素抵抗，提高降糖效率[4]。艾塞那肽通过延缓胃排空，有助于控制饮食及餐后血糖调节[5]，因此应用艾塞那肽治疗糖尿病血糖波动更小，血糖控制更加平稳[6]。本研究显示，对口服降糖药物控制不佳的2型糖尿病患者，应用艾塞那肽治疗3个月，FBC、餐后2 h血糖、HbA1c水平均有显著下降，而C肽及餐后C肽较治疗前升高，与治疗前比较差异均有统计学意义。糖尿病患者体质量日益增长带来治疗困难，减轻体质量有助于血糖控制并获得降低心血管风险的收益。有研究证实，艾塞那肽使84%的患者获得体质量减低[7]。本研究证实艾塞那肽能使治疗后BMI明显下降(P＜0.01)，与治疗前比较差异有统计学意义。

本研究提示，艾塞那肽有良好的耐受性，低血糖发生率低，且均为合用磺脲类降糖药的患者，同时无严重低血糖反应发生，这同已有的艾塞那肽治疗2型糖尿病临床研究结果相似[8]，并且符合GLP-1类似物具有葡萄糖依赖性的降糖机制[9]。GLP-1兼具葡萄糖依赖性的促胰岛素分泌及抑制胰高血糖素分泌的作用。GLP-1与胰岛β细胞上的特异性受体结合后，通过一系列信号传导过程促使胰岛素分泌，这种作用具有葡萄糖依赖性，血糖高则作用强，血糖下降到一定程度则作用消失，因此GLP-1在降低餐后高血糖的同时可以避免引起严重低血糖发生。艾塞那肽最常见的不良反应是胃肠道反应，大多数反应较轻微，不影响治疗。本研究在3个月的治疗中，有半数的患者发生可耐受的胃肠道不良反应，大多是轻中度的，并且呈一过性，只有＜4%的患者因为胃肠道副作用需减少剂量。艾塞那肽最危险的不良反应是急性胰腺炎，但胰腺炎的发生率极低，值得注意的是发生胰腺炎的患者中大部分有严重的高脂血症、胆结石或饮酒史等高危因素。

艾塞那肽作为一种理想的降糖药物，能够延缓胃排空，控制餐后血糖[10]，低血糖发生少，改善代谢紊乱(胰岛保护、体质量控制、胰岛素抵抗)，减少心血管、微血管并发症。其通过全面的作用机制进而逆转2型糖尿病的发病进程，是2型糖尿病尤其是超重或肥胖患者的理想降糖选择。目前超长效GLP-1受体激动剂艾塞那肽的周制剂即将进入临床，GLP-1受体激动剂的优势将会日益突出。

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