心血管疾病危险人群中微量白蛋白尿与颈动脉粥样硬化及外周动脉疾病的关系

赵清华 王青 庄晓明 王鹏 张国辉

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)最早应用于糖尿病肾病的早期诊断，此后研究发现，MA是血管内皮受损的标志，与心血管疾病密切相关，可作为靶器官损害的标志物，并用于高血压患者的心血管危险因素分层。近年来随着研究的不断深入，发现MA不仅是血管受损的标志物，也可能是动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)性心血管疾病发病和死亡的独立危险因素［1］，目前MA的研究主要集中于其与冠状动脉及颈动脉AS的相关性，而有关MA与下肢动脉AS的关系研究不多，由于人体不同部位血管的病理生理基础不同，我们对存在心血管疾病危险因素但无心脑血管疾病的患者进行MA筛查，并比较MA与颈动脉AS及外周动脉疾病(peripheral artery disease，PAD)的关系。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2010年4月至2011年2月住我院心内科、老年科、内分泌科，存在心血管疾病危险因素但无明确心脑血管疾病史的患者，共277例，其中男153例，女124例，年龄 40 ～85 岁，平均 75.0(22.5)岁，根据UACR水平，将患者分为两组:MA组(男:17 mg/g≤UACR≤250 mg/g;女:25 mg/g≤UACR≤355 mg/g)和NMA组(男:0＜UACR＜17 mg/g;女:0＜UACR＜25 mg/g)。入选标准:40岁≤年龄≤85岁同时存在下列任一项心血管疾病危险因素:原发性高血压、2型糖尿病、血脂异常、早发心血管疾病家族史(一级亲属发病年龄＜50岁)、吸烟和肥胖。排除标准:明确的冠心病及其他心脑血管疾病(心衰、心肌病、老年退行性瓣膜病、肺心病、脑出血、大面积脑梗死等)、ABI＞1.4或有临床表现的PAD、肾病病史或肾小球滤过率(eGFR)＜50 ml·min-1·1.73 m-2、各种急性感染性疾病、妊娠、恶性肿瘤、服用激素、血液系统疾病、自身免疫性疾病、近期曾行手术或遭遇创伤。

1.2 研究方法

测量患者腰围(WC)、身高、体质量和血压(BP)，计算体质指数(BMI)，收集高血压病史及病程、糖尿病病史及病程、吸烟和饮酒史。隔夜空腹12 h以上，抽血测定以下指标:高敏 C反应蛋白(hsCRP)、空腹血糖(FPG)、糖化血红蛋白(HbA1c)、TG、TC、LDL-C、HDL-C、尿酸(UA)和肌酐(Cr)等。留取晨尿，采用免疫比浊法检测尿白蛋白，Benedict-Behre肌酐比色法测肌酐浓度，计算二者比值得到UACR。使用日本欧姆龙-科林动脉硬化检测仪VP-2000测定双侧ABI。专人操作飞利浦IE33彩色多普勒超声诊断仪，探头频率为12.0 MHz，测量颈总动脉内膜中层厚度(CCIMT)、颈内动脉内膜中层厚度(ICIMT)及分叉部位内膜中层厚度(CBIMT)值。

1.3 相关疾病诊断标准

(1)原发性高血压:中国高血压防治指南(2005)诊断标准，既往有原发性高血压病史，目前正在使用抗高血压药物亦应诊断为高血压。(2)2型糖尿病:中国糖尿病防治指南(2010)关于2型糖尿病的诊断标准，既往有糖尿病史，目前应用降糖药物治疗亦应诊断为糖尿病。(3)血脂异常:中国成人血脂异常防治指南(2007年)血脂异常的诊断标准，既往有血脂异常病史，目前服用降脂药物亦应诊断为血脂异常。(4)早发心血管疾病家族史:一级亲属发病年龄＜50岁。(5)吸烟:本次入院前吸烟1年以上未戒烟或戒烟不满1年者。(6)肥胖:BMI≥25 kg/m2。(7)将颈动脉内膜-中层厚度(CIMT)≥0.10 cm定义为 IMT增厚［2］。(8)任意一侧肢体ABI＜0.95 诊断为 PAD［3］。

1.4 统计学方法

用SPSS 16.0软件进行统计分析。正态分布及经对数转换后为正态分布的计量资料以均数±标准差()表示，选择独立样本t检验;非正态分布的计量资料以中位数(四分位数间距)［M(IR)］表示，选择非参数检验;定性资料采用χ2检验;采用二分类变量的Logistic回归分析分析 MA与 CIMT及PAD之间的关系。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线临床资料

在277例患者中，MA检出 53例(19.1%)，PAD患病52例(18.8%)。与NMA组相比，MA组中男性比例和PAD患病率较高，收缩压(SBP)水平及 CCIMT、ICIMT、CBIMT 值均明显增高(P ＜0.05或0.01);两组间年龄、BMI、WC、舒张压(DBP)、吸烟史、饮酒史、踝臂指数最小值(ABImin)、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hsCRP、HbA1c、FPG 和 UA 水平差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

2.2 MA与颈动脉AS及PAD的关系

(1)CCIMT为因变量的Logistic回归分析中，MA与CCIMT增厚有关，其比值比(95%置信区间)［OR(95%CI)］为 OR=5.569，95%CI:2.284 ～ 13.577(P=0.000);在校正性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、腰围、TC、TG、HDL-C、LDL-C和 hsCRP后，MA仍与 CCIMT增厚有关(OR=5.760，95%CI:1.701 ～ 19.504)(P ＜0.01)。(2)PAD为因变量的 Logistic回归分析显示，MA与PAD的发生有关(OR=2.258，95%CI:1.137 ～4.486)(P ＜0.05);在校正性别、年龄、高血压、糖尿病、吸烟、腰围、TC、TG、HDL-C、LDL-C及hsCRP后，结果显示MA仍与PAD有关(OR=2.523，95%CI:1.063 ～ 5.990)(P ＜0.05)。(3)ICIMT、CBIMT 分别为因变量的Logistic回归分析中，MA与ICIMT、CBIMT增厚有关［OR=2.481，95%CI:1.298 ～ 4.741(P=0.006)和 OR=4.524，95%CI:1.050 ～ 19.491(P=0.043)］;在校正性别、年龄后，MA 与二者增厚的关系消失(P＞0.05)。见表2。

表1 两组基线临床资料比较()

表1 两组基线临床资料比较()

注:a非正态分布资料数据经对数转换为正态分布资料，后行t检验;b其数据采用几何均数表示;c其数据采用中位数(25%，75%)表示

临床资料 NMA组(224例) MA组(53例) 统计值 P值年龄［岁，M(IR)］73.0(22.0) 79.0(16.0) Z =1.936 0.053男性［例(%)］114(50.89) 39(73.58) χ2=8.926 0.003高血压［例(%)］170(75.89) 44(83.02) χ2=1.239 0.266糖尿病［例(%)］91(40.63) 27(50.94) χ2=1.866 0.172吸烟［例(%)］69(30.80) 19(35.85) χ2=0.503 0.478饮酒［例(%)］17(7.59) 6(11.32) χ2=0.784 0.376 PAD［例(%)］36(16.07) 16(30.19) χ2=5.602 0.018 BMI 25.22 ± 3.82 24.34 ± 3.24 t=1.566 0.119 WC(cm) 89.23 ±10.35 90.51 ±10.45 t=0.809 0.419 SBP(mm Hg)b 128.82 ± 1.15 141.25 ± 1.15 t=3.024 0.003a DBP(mm Hg) 72.50(10) 75.00(14) Z=1.904 0.057 ABImin 1.07(0.16) 1.04(0.22) Z=1.376 0.169 CCIMT(cm) 0.10(0.04) 0.11(0.04) Z=3.049 0.002 ICIMT(cm) 0.08(0.03) 0.09(0.03) Z=3.639 0 CBIMT(cm)c 0.13(0.11，0.14) 0.13(0.12，0.15) Z=1.977 0.048 TG(mmol/L) 1.48(1.21) 1.29(0.69) t=1.459 0.146a TC(mmol/L) 4.44 ±0.96 4.26 ±1.04 t=1.219 0.224 LDL-C(mmol/L) 2.79 ±0.80 2.64 ±0.74 t=1.236 0.218 HDL-C(mmol/L) 1.08(0.36) 1.08(0.31) t=0.569 0.570a hsCRP(mg/L)b 1.29 ±2.63 1.78 ±2.45 t=1.973 0.050a FPG(mmol/L) 5.78(2.70) 6.10(2.60) Z=1.244 0.213 HbA1c(%) 6.20(1.20) 6.40(1.82) Z=1.737 0.082 UA(μmol/L) 333.05 ±85.00 332.67 ±106.14 t =0.024 0.981

表2 MA与CIMT、PAD的OR值

3 讨论

上世纪80年代后期研究显示，MA阳性是血管广泛损伤的标志物，是心血管疾病发生和死亡的预测因子，也是靶器官损害的标志，与心血管疾病密切相关［4］。近年来，随着研究的不断深入，一系列大型前瞻性研究显示，MA不仅是标志物，也可能是心血管疾病的危险因素之一，并与全因死亡和心血管疾病死亡密切相关［5］。颈动脉内膜厚度(IMT)是近年来国外十分重视的AS的早期指标，研究发现IMT与冠心病及脑卒中的发生密切相关，国外前瞻性研究显示MA可作为颈动脉AS的强预测因子，并在低于当前定义的MA水平时就已显现出来［6］;下肢AS是引起PAD的主要原因，研究显示MA是冠心病患者发生PAD的重要预测因子［7］，目前MA与颈动脉AS的相关研究相对广泛，MA与下肢动脉AS的关系研究还不多见。

本研究中，277例无明确心脑血管疾病但存在心血管疾病危险因素的患者中，MA检出率为19.1%，PAD患病率为18.8%，我们根据性别不同来定义MA，有研究显示若分别定义男性及女性的MA值(男:17≤UACR≤250 mg/g;女:25≤UACR≤355 mg/g)，则MA发生率与性别无明显相关，若统一定义MA(UACR为30～300 mg/g)，则女性MA发生率更高［8］。我们的研究结果提示MA组中男性比例明显高于NMA组，考虑与人群的选择、样本例数较少有关。与NMA组比较，MA患者表现为IMT增厚，Logistic回归分析显示，校正心血管传统危险因素及hsCRP后，MA与CCIMT增厚的关系仍存在，而MA与ICIMT及CBIMT的关系在校正性别、年龄后无统计学意义。Mykkanen等［9］得到了类似的结论，该学者入选了991例非糖尿病患者及450例糖尿病患者，观察MA与颈动脉IMT的关系，结果显示，伴MA者CCIMT明显增厚，并且独立于年龄、性别、种族、吸烟、高血压及血脂水平，而 MA与ICIMT无关，该学者认为可能是导致 CCIMT及ICIMT增加的心血管疾病危险因素不同所致。Polak等［10］通过测量3258名平均年龄为45岁人群的颈动脉不同部位(颈总动脉、颈动脉球部及颈内动脉)的IMT，观察不同心血管疾病危险因素与三者之间的关系是否存在差异性，结果显示，不同的心血管疾病危险因素与三者之间的相关程度不同，总体来说，心血管疾病危险因素与CCIMT的相关性更大，可以解释26.8%的CCIMT变化，大于颈动脉球部IMT(11.2%)及 ICIMT(8.0%)。总之，使用无创性彩色多普勒超声仪对心血管危险因素患者进行定期检查，有助于我们早期发现AS，早期干预治疗。

在本研究患者中，伴 MA者颈总动脉 AS和PAD的发生危险均增加，MA与颈总动脉AS的关系大于与 PAD 的关系(OR=5.760，2.532)，考虑这与人体不同部位血管的病理生理基础不同有关;其二，下肢PAD是较严重的AS，一般是下肢动脉出现了≥50%腔径狭窄，本研究中CIMT≥0.10 cm视为颈动脉AS，大多数实验对象颈动脉AS并没发展到中重度的腔径狭窄，所以MA者发生颈动脉轻度AS的患者较多，而发生PAD的患者较少，可能与上述结果有关。

既往研究认为MA只是心血管疾病和靶器官受损的标志物，近来研究显示，MA可作为AS的强烈危险预测因子［11］。可能的机制为:(1)MA与AS有共同的危险因素。研究显示，MA与糖尿病、高血压、高龄、肥胖、血脂异常、高同型半胱氨酸血症及吸烟等相关［6］，在这些共同危险因素的作用下，导致MA出现及AS发生。(2)AS导致MA的出现。AS是全身系统性病理改变，肾脏微血管AS时，肾小球血流动力学异常，造成肾小球滤过膜损害，MA出现。(3)MA可能是AS的危险因素［9］，但目前相关证据尚不充分。(4)MA出现及AS发生有一共同的病理过程，即内皮细胞功能受损。研究显示，MA是内皮功能受损的标志物［12］，MA患者有明显的内皮细胞功能损害及内源性NO产生减少，这必然会启动和加速AS的病理过程。

本研究还存在不足之处，研究是横断面研究，且入选样本量较少，我们也未观察药物对MA及AS的影响。

MA与AS的关系密切，德国汉诺威医学院肾病与高血压系主任Haller教授等［5］认为早期筛查MA可更有效地预防靶器官损害的进展，应在评价靶器官受损时常规筛查MA，但他进行的一项5国问卷调查结果发现，由于医生没有对高血压患者进行MA测定，而使重要的健康危险如肾病、心肌梗死和卒中未被提前发现。更有研究显示，UACR水平的降低对心血管有保护作用［13］。在相应的干预研究中，对存在MA的患者，予以ACEI或ARB的治疗，并联合多重危险因素干预如生活方式改善及药物治疗，能显著降低心血管疾病和肾脏疾病的发病率［14］。

我们的研究结果显示，在无明确心脑血管疾病而有心血管疾病危险因素患者中，伴MA者颈总动脉AS和PAD的发生危险均增加，MA与颈总动脉AS的关系更明显，MA检测方便、快捷、经济，且无创，因此应将MA检测作为心血管疾病危险因素人群中的常规检查项目，早期发现MA异常患者，早期干预，延缓AS发生和发展。

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