微生态活菌制品的作用机制及合理使用

袁佩娜

（中国食品药品检定研究院，北京100050）

微生态活菌制品的作用机制及合理使用

袁佩娜

（中国食品药品检定研究院，北京100050）

微生态活菌制品是根据微生态学基本原理，采用人体内正常菌群成员或具有促进正常菌群生长作用、无害的外籍细菌，经培养、收集菌体、干燥成菌粉后，加入适宜辅料混合制成。用于预防和治疗因菌群失调引起的相关症状和疾病，并已得到国内外广大临床医生的认可和应用。本文对多年来国内外关于微生态活菌制品的作用机制、特点、制备、功效和安全性等研究报道进行综述，为临床合理使用提供依据。

微生态学；微生态活菌制品；菌群失调；微生态平衡

随着科学技术的发展，微生态学已日益受到人们的重视，正常微生物群与人类健康及疾病的关系已经成为当前医学研究热点之一。尤其在超级细菌和众多耐药细菌出现的今天，微生态活菌制品也越来越得到国内外广大临床医生的认可和应用。

微生态活菌制品亦称益生菌，它是根据微生态学基本原理，采用人体内正常菌群成员或具有促进正常菌群生长、无害的外籍细菌，经培养、收集菌体、干燥成菌粉后，加入适宜辅料混合制成。用于预防和治疗因菌群失调引起的相关症状和疾病。

1 微生态活菌制品作用机制[1]

1.1 直接补充优势菌群

根据微生态学优势菌群理论，寄居于人体的正常菌群中，优势菌群对整个菌群起着决定和控制作用。例如乳杆菌、双歧杆菌等厌氧菌是人体肠道内的优势菌群，它们一旦减少，就会引起肠道菌群紊乱、微生态平衡失调，人体处于不健康、疾病状态，此时若口服乳杆菌、双歧杆菌活菌制品，即直接补充了肠道内的优势菌群，可以调整微生态失调，恢复微生态平衡。

1.2 直接参与人体的防御屏障结构（生物拮抗作用）

根据微生态学生物拮抗理论，活菌在人体内可黏附于黏膜上皮细胞并定植，构成生物屏障，阻止外袭致病菌的定植、占位、生长和繁殖；其代谢产物中的活性物质可抑制和清除有害细菌和有害物质，菌体或其细胞壁成分可刺激人体局部免疫系统，刺激吞噬作用、增强自然杀伤细胞的活力和提高抗体水平，即形成免疫屏障，增强机体抵抗外袭致病菌的能力，恢复微生态平衡。

1.3 生物夺氧作用

根据微生态学夺氧理论，利用来自外环境无毒无害的需氧性细菌制备的微生态活菌制品，可在人体肠道内暂时定植，使局部环境中氧分子浓度降低，氧化还原电位（Eh）下降，造成适合正常优势菌群——双歧杆菌等厌氧菌生长的微环境，并促进其生长，恢复微生态平衡。

1.4 营养作用

利用乳杆菌、双歧杆菌等制成的活菌制品，其活菌在人体肠道内生长繁殖过程中，可产生多种维生素和酶，有利于机体对蛋白质的消化吸收；可产生乳酸、乙酸等，有助于宿主对钙、磷、铁和维生素D的吸收，增进健康。

1.5 改善微环境，促进三流运转

微生态学理论研究表明，微生态系统中微生物之间及其与环境和宿主之间相互依存、相互制约关系是通过物质、能量和基因的流动来实现的，称之三流运转。在微生态失调情况下，三流运转不能正常进行。乳杆菌、双歧杆菌活菌制品在宿主肠道内形成生物防御屏障，发挥生物拮抗作用，抑制致病菌生长，降解有害物质（如氨、酚、硫化氢等），促进肠蠕动，有利排泄，改善微环境，从而保证物质流、能量流和基因流正常运转，恢复微生态平衡。

2 微生态活菌制品不同于其他生物制品

2.1 不同于抗生素

抗生素通过抑制或杀灭致病菌，达到防治疾病的目的。但在抑杀致病菌同时也抑杀了人体内生理性细菌，造成正常菌群紊乱，即微生态平衡失调；长期或滥用抗生素后，细菌出现耐药性，产生耐药质粒，并快速从耐药菌株传递至敏感菌株，这种耐药质粒的传递不仅发生在同种细菌间，也可在不同种属的细菌间进行，造成抗生素疗效越来越差甚至无效，以至出现超级细菌。微生态活菌制品是通过补充和扶植人体内正常生理性细菌，拮抗致病菌，恢复微生态平衡，达到防治疾病目的。

2.2 不同于疫苗类生物制品

疫苗类生物制品是使用特定的致病微生物经减毒、灭活或特定病原基因制备而成的生物制品。主要用于提高机体对特定病原体的特异性免疫力，对使用对象和时机有一定要求，使用后机体须经过一定时间才能产生免疫效果。微生态活菌制品的作用在于改善机体内环境，调整微生态平衡，并具有免疫赋活和非特异免疫作用，提高机体抵抗疾病的能力。

2.3 不同于其他治疗类生物制品

治疗类生物制品包括血液制品、免疫血清、细胞因子、单克隆抗体和微生态活菌制品等，微生态活菌制品是由活的细菌制成。而其他治疗类生物制品并非来自微生物，而是采用人、动物的血浆或其中某些有效成分经提纯，或通过基因表达、重组、克隆等技术制备而成。这类制品通常针对某种疾病，其作用机理完全不同于微生态活菌制品。

3 微生态活菌制品的应用

由于抗生素问世及广泛应用、无菌动物的出现及悉生动物研制成功，大大促进了微生态学理论的研究。研究发现[2]肠道内正常微生物群的重量约占人体携带正常微生物总重量的78.7%，可达1 kg，有400多个种群；肠道是人体最大最重要的微生态系统，因此微生态学的研究始于肠道微生态系统，人体微生态学的许多规律都是基于对肠道微生态学深入研究的结果。多年来，国内外微生态活菌制品的研制、开发和应用也以肠道的活菌制品最多最广泛。

20世纪50年代，日本学者最早利用双歧杆菌等活菌治疗腹泻，并取得一定疗效。随后德国、法国、意大利、加拿大、美国、瑞士、韩国、印度和中国等许多国家也逐步利用人体肠道内的双歧杆菌、乳酸杆菌、肠球菌、酪酸梭菌。另外，也有将来自外环境对人无毒无害的芽孢杆菌、酵母菌等在体外培养发酵后制成多种剂型的活菌或经灭活的死菌制品，用于治疗肠道菌群失调引起的腹泻、便秘、消化不良、肝胆疾病、过敏性疾病等。近年来也已有非肠道用微生态活菌制品在临床使用。

在我国，自20世纪90年代以来，随着微生态学研究的深入，微生态制剂的研制、开发迅速，至今已有22个微生态活菌制品经国家批准为临床治疗用生物制品，并已列入《中国药典》（2010年版）三部[3]。同时，来自日本的“米雅”、法国的“乐托尔”和“亿活”等活菌制品也用于临床（表1）。

表1 国内临床使用的微生态活菌制品

目前，国内外微生态活菌制品主要治疗以下疾病：

3.1 腹泻

大多数感染性腹泻、抗生素相关性腹泻、呼吸道感染继发性腹泻，迁延性和慢性腹泻等，主要因肠道菌群紊乱所致，所以肠道微生态活菌制品通过直接补充优势菌群、生物拮抗作用、改善肠道微环境和激活免疫功能等作用机制，可以缩短腹泻病程、减轻腹泻严重程度，据临床报道，几乎可用于所有的腹泻病。

3.2 功能性胃肠道疾病

引起功能性胃肠道疾病的病因尚不明确，可能与肠道运动功能失调、黏膜炎症、中枢神经系统调节异常、肠道菌群紊乱等有关，口服双歧杆菌等活菌制品可补充大量肠道正常菌群，并在肠道内定植，其代谢过程中产生多种有机酸，刺激肠蠕动，因此对常见的功能性便秘疗效确切。肠易激综合征也是常见的功能性肠道疾病，近年医学流行病学研究证明与使用抗生素后造成菌群失调有关，临床已证实口服双歧杆菌乳杆菌等活菌制品可缓解该疾病的症状[2，4]。

3.3 肝脏疾病

肝脏与肠道在解剖位置和生理功能上都是密切相关的，肝病患者常伴有肠道菌群紊乱，微生态平衡失调，而微生态失调又会加重肝脏原有的病理损伤，两者互为因果。因此，近年来很多肝病专家采用肠道微生态活菌制品疗法，认为肝病综合治疗中这是不可缺少的一个方面。国内外已有很多有关疗效的报导。例如，肝硬化患者，连续4个月口服双歧杆菌、嗜酸乳杆菌活菌胶囊后85.7%患者血氨下降，体质改善；慢性肝炎病人进行8周双歧杆菌活菌胶囊治疗后，肝功能明显改善，血中内毒素水平明显降低[1]。

3.4 乳糖不耐受症

乳糖不耐受患者由于体内缺乏一些分解乳糖的酶，食用牛奶等乳制品后会引起腹胀、腹痛、腹泻等症状；双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌含β-半乳糖苷酶，能分解乳制品中的乳糖，因此乳糖不耐受患者口服这些菌制成的活菌制品，可以缓解或解除症状。

3.5 妇女阴道感染性疾病

妇女泌尿生殖道也是人体重要微生态系统之一，阴道微生物群包括细菌、真菌、原虫、病毒等，其中乳杆菌是优势菌群。阴道微生态失调，主要表现为阴道炎，常见有滴虫性阴道炎、念珠菌性阴道炎和细菌性阴道炎等。如补充乳杆菌活菌，可恢复阴道乳杆菌优势菌群，结果由于生物拮抗作用、代谢产物乳酸改善了微环境，同时其代谢所产生的H2O2和细菌素等物质，可抑杀致病菌，有利正常优势菌群生长，从而达到调整微生态失调、恢复微生态平衡目的。国外现已研制成以卷曲乳杆菌、嗜酸乳杆菌为主的活菌制品用于治疗妇女阴道多种疾病。我国生产的“定君生”，由分离自健康妇女阴道的德氏乳杆菌制成的活菌胶囊，专用于治疗妇女细菌性阴道病，也已取得一定疗效。3.6其他

据报导[2，4]，口服肠道微生态活菌制品预防腹部外科手术后感染等并发症、减轻癌症病人放疗化疗后的副作用、预防医院内获得性感染、治疗哮喘、婴儿湿疹等过敏性疾病，均已取得一定疗效。

4 微生态活菌制品的质量[5]

微生态活菌制品必须由非致病的、活的细菌组成。根据用途可由一株细菌制成单价制剂，也可由多株或几种细菌联合组成多价制剂。同一株细菌可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂或散剂等多种不同剂型。

用于生产的菌种是制品的根本，是制品质量的直接保证。我国药典明确规定生产用菌种的分离来源、筛选过程和传代背景必须清晰。要求其生物学和遗传学特性必须稳定，并经实验室和临床验证其具有调整微生态平衡作用和安全性后，才选用于生产。微生态活菌制品的生产设施与生产管理如同其他药品应符合《药品生产质量管理规范》（GMP）要求。生产过程通常为3个阶段：菌粉制造（包括种子液制备、大罐培养、收获菌体或芽孢、菌体干燥制成菌粉）；半成品配制（菌粉与辅料混合，或加入一些可促进活菌在肠道内生长和增加活性的低聚寡糖类物质）；成品制备（包括剂型制备、分批、分装和包装）。各生产阶段的产品应按药典规定进行相应的检查。前阶段产品检定合格后，方可继续下阶段生产。最终成品除进行杂菌检查、活菌数测定和小鼠安全实验外，还需根据其剂型作外观等理化检查，经检定全部合格后才能使用。另外，不同制品的保存和运输过程的温度、效期应分别按药典规定执行。总之，我国微生态活菌制品的生产是按国家规定进行，有严格的质量控制，从而保证制品的质量。

5 微生态活菌制品的安全性

迄今为止，在全球范围内尚未有微生态活菌制品引起严重毒副反应的报道。然而，随着微生态活菌制品应用越来越广泛，其安全性势必引起人们重视。

双歧杆菌、乳杆菌是人体肠道最主要的优势菌群，在酸奶等乳制品食品加工中被使用了一百多年，已证明其安全性。早先研究认为它们是不具有感染性的。例如日本研究者[2]曾给悉生小鼠灌服长型双歧杆菌，2～3天后小鼠内容物中的菌量达109～1010/g，1～2周后发现长型双歧杆菌定位转移至肠黏膜淋巴组织、肝脏和肾脏，但4周后全部消失，未见任何感染和毒副反应发生。但近年来国外已报道[4]在免疫功能受损患者中发生与乳杆菌有关的心内膜炎、肺炎和脑膜炎的个别病例，也有个别免疫功能受损患者发生枯草杆菌或布拉氏酵母菌菌血症。由此表明这类患者是存在着使用风险的。

尽管至今未见因使用微生态活菌制品传播耐药的报道，但耐药菌株的产生已引起人们的密切关注。菌株的耐药性可由于抗生素使用的选择压力下产生，也可以由耐药性基因转移产生。已有报道[6]存在天然具抗生素耐药性的双歧杆菌、乳杆菌菌株，另外，也发现乳酸菌的耐药基因存在于人致病菌中。为了避免具有耐药性的菌株向肠道内细菌转移耐药基因，所以制备微生态活菌制品生产用菌株必须进行耐药性检测和研究，不能选用耐药基因编码转座子或在质粒上的菌株来制备制品。随着分子生物学技术发展，微生态活菌制品的耐药性及其传递将得到更深入的研究和更深层次解读。

6 微生态活菌制品使用中应注意的问题

6.1 菌株特异性和剂量

微生态活菌制品的治疗作用与菌株特异性和使用剂量有关。并非同种型同种属的细菌都有相同的治疗作用，不同菌株的制品发挥作用所需的剂量是不相同的，甚至同菌株制品对不同疾病所需的治疗剂量也不相同。临床医生必须针对病症选用制品。

6.2 与抗生素合用

微生态活菌制品系活菌组成，应避免与抗生素同时服用，以免影响疗效。如需同时使用抗生素，可加大剂量或间隔2～3小时分开服用，有些芽孢菌或酵母菌对抗生素不敏感，则可同时服用。

6.3 病人个体差异

由于个体的年龄、性别、生理状态、肠道结构和功能等各不相同，肠道菌群紊乱的程度和方式等存在个体差异，因此不同病人对同一制品同一剂量的效果可能出现差异。临床医生应结合病人的具体情况选用。千万不能将其当作“万能药”，避免在临床滥用微生态活菌制品。

[1]赵铠，章以浩，李河民.医学生物制品学[M].2版.北京：人民卫生出版社，2007：1311-1318.

[2]康白.微生态学原理[M].大连：大连出版社，2002.

[3]国家药典委员会.中华人民共和国药典（2010年版）三部[S].北京：中国医药科技出版社，2010：318-319.

[4]中华预防医学会微生态学儿科学组.《微生态制剂儿科应用专家共识》及其推广[C]//中华预防医学会.第十一届全国微生态学学术会议论文汇编，2011：561-568.

[5]袁佩娜.微生态制剂生产与质量控制[M].深圳：海天出版社，2006.

[6]Mathur S，Singh R.Antibiotics resistance in food Lactic acid bacteria-a review[J].Int JFood Microb，2005，105（3）：281-295.

The Functional Mechanism and Rational Use of Probiotics

Yuan Peina（National Institutes for Food and Drug Control，Beijing 100050，China）

Based on the m icroecology principles，probiotics is a preparation made by cultivation and harvest of bacterial strain isolated from normal flora in human body or from the harm less allochthonous bacteria which can promote normal flora grow th.Appropriate subsidiary materials are used as excipients.Probiotics is used for prevention and therapy of the related symptoms and diseases caused by dysbacteria.At home and abroad，probiotics has been recognized and applied to clinical treatment by clinicians.This article summarized the mechanism，characteristics，preparation，efficacy，and safety of probiotics through literature review from domestic and foreign countries so as to provide a reference for clinical rational use of the related products.

Microecology；Probiotics；Dysbacteria；Microecological Eubiosis

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.09.009

2012-06-19）

袁佩娜，女，研究员。研究方向：微生态学与生物制品研究。E-mail：yuanpn@sina.com