2型糖尿病患者血尿酸水平与糖尿病肾病关系的研究进展

汪开琳，梁干雄

（广东医学院内分泌科，广东 湛江 524000）

血尿酸(Serum uric acid，SUA)是嘌呤代谢的最终产物。一方面，尿酸代谢与糖代谢和脂代谢相关；另一方面，尿酸代谢还与许多代谢途径相联系。因此机体的一些代谢紊乱或疾病均可引起高尿酸血症(Hyperuricemia，HUA)。在临床上，高尿酸血症常见于代谢综合征、肥胖等，其与代谢综合征(Metabolic syndrome，MS)的其他组分如糖代谢紊乱并存并相互影响。高尿酸血症和糖尿病的发生、发展密切相关，对2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)及其并发症的影响越来越不容忽视。高尿酸血症可作为糖尿病慢性并发症的危险因素和预告因子[1]。因此评价血尿酸在糖尿病及并发症中的作用有着现实意义。糖尿病肾病(Diabetic nephropathy，DN)是糖尿病常见的慢性并发症之一，在糖尿病人群中的发病率为20%～40%。

以往的观点认为高尿酸血症只是肾功能损害的标志而不是肾脏疾病进展的危险因素，而近年一些流行病学研究[2-3]发现，肾功能减退和高尿酸血症相关，高尿酸血症是肾脏病发生的独立危险因素。有临床研究表明在普通人群、高血压人群及2型糖尿病人群中，高尿酸血症都与肾脏损害相关[4-5]。

1 高尿酸血症与糖尿病肾病间有着互为因果的关系

1.1 肾脏对尿酸代谢的影响 目前认为肾脏排泄尿酸的机制为：肾小球滤过；分泌前的重吸收；肾小管的分泌；分泌后重吸收。尿酸主要由肾脏清除。当肌酐清除率<20 ml/min，则有持续性高尿酸血症。

1.2 高尿酸血症对肾脏的影响 肾功能损害会导致血尿酸水平升高，反之高尿酸血症也可造成肾脏损害。在Suliman等[6]为期6年的前瞻性研究中，提示血尿酸水平和慢性肾衰竭终末期的死亡率呈J型相关。高尿酸血症在合并糖尿病时肾功能减退更明显。

1.3 高尿酸血症对糖尿病肾病的影响 目前，国际上一致认为，出现微量白蛋白尿，即尿白蛋白排泄率(Urinary albumin excretion rate，UAER)为20～200 μg/min或30～300 mg/24 h，是糖尿病肾病早期的主要线索，也是诊断糖尿病肾病最早期的重要指标。2型糖尿病患者血尿酸和尿白蛋白排泄率之间存在相关性，随着血尿酸水平的增加，白蛋白尿的患病率也在增加。王黎敏等[7]把115例糖尿病患者分为高尿酸组和正常尿酸组，测定两组的尿微量白蛋白并计算出肾小球滤过率，结果显示高尿酸组较正常尿酸组的尿白蛋白增多、肾小球滤过率明显下降。这说明高尿酸血症在糖尿病肾病的发生、发展中起重要作用。Bonakdaran等[8]对1 275例糖尿病患者作出研究也得出高血尿酸与蛋白尿显著相关。高尿酸血症是糖尿病肾病的独立危险因素。

Kanellis等[9]的实验证明了尿酸是引起血管系统疾病的可能直接原因：尿酸通常被认为是抗氧化剂，但近年体内、体外研究证实，尿酸也会形成自由基，增强脂质氧化作用；同时尿酸还会引发血管内皮的各种亲氧化作用。尿酸可以通过以下机制导致内皮功能紊乱：促进内皮细胞的增值，抑制内皮一氧化氮的产生及尿酸的促炎症反应所导致的动脉粥样硬化。在Roncal等[10]的动物实验中，也证实轻微的高尿酸血症就会明显加重顺铂诱导的急性肾功能损害的老鼠模型的肾损害，其发生机制可能与促炎途径有关，这包括刺激活化白细胞引起炎性细胞因子的释放而导致炎症反应。高尿酸血症可以通过激活肾素—血管紧张素—醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)，增强血管C-反应蛋白的表达。高尿酸血症还可以通过刺激多种趋化因子及细胞因子的表达，来促进高血压及动脉粥样硬化的产生，如肿瘤坏死因子α (Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血小板源性生长因子(Platelet derived growth factor，PCGF)、白介素-6(Interleukin-6，IL-6)、促血栓素和单核细胞趋化因子1(Monocyte chemotactic protein-1，MCP-1)等。这些因素共同导致肾小球高压、肾小球肥大、肾小球硬化和蛋白尿。由此说明HUA是肾脏病变发生、发展的主要因素之一。

随着高尿酸血症的出现和维持，糖尿病患者的肾功能急剧下降。这与尿酸盐结晶沉积于肾组织有关，高尿酸血症的肾脏毒性作用主要表现为肾血管收缩、球内高压及肾小管间质损伤，肾小管功能损害在前且严重，可致尿酸排泄减少，肾小球损害在后，最终导致肾小球硬化、肾功能衰竭[11]。糖尿病与高尿酸血症均会影响肾功能的改变。狭义的糖尿病肾病是指糖尿病性肾小球硬化症，这是一种以微血管病变为主的肾小球病变。所以糖尿病伴发高尿酸血症者的肾功能受双重损害，较糖尿病不伴高尿酸血症者更严重。

高尿酸可以通过降低血管内皮一氧化氮的水平来导致胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是代谢综合征的重要中心环节，作为代谢综合征的组份之一，HUA引发或/和加重代谢异常，其本质原因也是胰岛素抵抗所伴发的的高胰岛素血症。而很多研究已证实高胰岛素血症本身也会导致肾功能损害。Fliser等[12]的实验数据证明胰岛素抵抗及其伴发的高胰岛素血症在肾功能早期就存在，甚至存在于肾小球滤过率正常时。高胰岛素会导致肾功能和肾结构的改变，这时机体将会启动一系列代偿机制来降低肾血管阻力、增加肾血流速度、减缓肾小球肥大的发生，如激活RAAS。除此之外，交感系统及一些细胞因子也参与了这一机制。当机体不能代偿时，最终将加重肾小球肥大的发生。此外，胰岛素还会选择性增加肾小球滤过膜的通透性及降低肾近曲小管对白蛋白的吸收，使白蛋白排泄增多。另外，高胰岛素血症又可通过刺激钠氢离子交换来促进肾脏对尿酸的重吸收而加重高尿酸血症[13]。总之，高尿酸血症与胰岛素抵抗互为因果且相互影响，在糖尿病肾脏损害的发生、发展中起促进作用。所以控制SUA可能是延缓DN进展的一个重要手段。

2 糖尿病肾病不同阶段血尿酸水平不同

Tseng[14]研究得出血尿酸是T2DM患者尿白蛋白排泄率的独立相关因素。大量白蛋白尿患者比微量白蛋白患者所伴发高尿酸血症的比率更高。说明血尿酸不仅是肾功能异常的独立危险因素，在肾脏疾病进展中同样发挥着重要作用，这和张韶君等[15]的研究所得出的结论一致。随着糖尿病肾病的进展，血尿酸水平逐渐升高，提示高尿酸血症可加速2型糖尿病患者肾脏病变的发生和发展。可能机制是随着糖尿病的病程进展，造成血管内皮缺血、缺氧损伤，这时会引起自由基的产生，患者体内氧化应激过程加剧，其高反应性使蛋白质、核酸及脂质改变，造成功能障碍，机体可能通过增加内源性抗氧化剂如尿酸来保护自身免受自由基的损害。因而尿酸作为一种对抗性因素而代偿性增加。这和我们的临床观察一致：糖尿病急性并发症患者，由于组织缺氧，尿酸代偿性生成增多，通过临床对症处理后，体内代谢紊乱纠正，血尿酸恢复正常。

反之伴随着糖尿病患者肾脏病变的进展，先出现肾小管的损伤，使得近曲小管尿酸排泄减少，导致血尿酸水平进一步升高[16]。同时尿酸盐析出结晶沉积于肾小管间质部位，引起尿酸性肾病。而当肾功能损害逐渐加重时，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，引起尿酸排泄障碍。糖尿病肾病患者肾小管损伤在前，肾小球损害在后，都会导致排泄尿酸障碍而致血尿酸水平升高。总之，糖尿病肾病的尿酸水平增高是多种因素相互作用的结果。

综上所述，糖尿病伴发高尿酸血症者，其肾功能受双重损害。高尿酸血症是糖尿病肾病的独立相关因素。对T2DM患者评估血尿酸水平，适时对糖尿病患者血尿酸水平进行干预显得十分必要，控制血尿酸可能是延缓糖尿病肾脏进展的一个重要手段。

3 控制血尿酸对糖尿病肾病的影响

在Siu等[17]的前瞻性研究中证实，降低高尿酸血症患者的血尿酸水平可以减缓其肾脏疾病的发生。而在Doria等[18]进行的队列研究中得出降低血尿酸水平可能是对抗糖尿病病患者终末期肾功能衰竭的新式武器。有临床试验针对伴随高尿酸血症的糖尿病患者，给予控制血糖，合理饮食，避免富含嘌呤和高蛋白质的食品的摄入，大量饮水，服用碳酸氢钠碱化尿液及口服促进尿酸排泄的苯溴马隆，抑制尿酸合成的别嘌呤醇后，血糖有所降低，肾功能也得到改善[19]。国外亦有动物实验证实降低血尿酸水平可改善糖尿病老鼠的肾功能[20]。作为2型糖尿病患者DN的独立相关因素，评估并控制血尿酸可能在防治糖尿病肾病中有着重要作用，但还需要大量前瞻性临床试验加以验证。

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