国产丙泊酚注射液用于临床麻醉的有效性和安全性探讨

黄 明，陈艳红，孙莹杰*，周 锦，张铁铮

丙泊酚(Propofol，PRO)，即异丙酚，是一种新型静脉麻醉药，具有起效快、作用时间短、恢复迅速而平稳的特点［1-2］。丙泊酚在改用脂质乳剂后获得成功，于20世纪80年代后期先后在欧洲和美国得到临床应用。近年来国产丙泊酚也已在临床陆续应用，本研究的目的是评价国产丙泊酚注射液用于临床麻醉的有效性和安全性。

1 材料与方法

1.1 药品 试验药:丙泊酚注射液，由海南爱科制药有限公司生产，批号:111201，规格:50 mL∶1.0 g/支。对照药:丙泊酚注射液(商品名:竟安)，由北京费森尤斯卡比医药有限公司生产，批号:16EB0109，规格:50 mL∶1.0 g/支。

1.2 试验分组 单中心、前瞻性、随机、双盲、平行阳性药物对照分组研究。入选标准:年龄18～65岁，美国麻醉医师协会(ASA)Ⅰ～Ⅱ级，80例全麻下行择期手术的患者(肝脏手术、心脏外科、神经外科除外，手术时间要求1 h以上)，按照随机数字表法随机分为2组:试验组(A组)和对照组(B组)，各40例。所有患者术前肝肾功能均正常，既往无异常麻醉手术史。排除标准:有全麻禁忌证;已知对丙泊酚或其他本研究用药过敏者;严重心、肺、肝、肾和代谢性疾病;有神经系统疾病患者;休克患者;严重脱水和电解质紊乱;孕妇或产妇;怀疑有滥用麻醉性镇痛药物者;3个月内参加过其他药物临床试验者;目前长期使用催眠、镇静、精神药物者;酒精滥用者;窦性心动过缓者(心率＜50次/min)。试验方案经我院医学伦理委员会批准，术前由患者本人签署知情同意书。

1.3 研究方法 所有受试者不使用术前药，入室后连接监测仪，至少测定2次生命指征(SBP、MAP、DBP、HR、SpO2)作为基础值。开放上肢静脉，开始输入乳酸林格液，速度10 mL/(kg·h)。由不参与临床麻醉的研究药物管理人员将研究药物抽吸至50 mL注射器交给研究者，开启靶控输注泵(北京思路高)，设定血浆靶浓度3 μg/mL，至受试者意识丧失(即睫毛反射消失、呼之不应);然后静脉注射维库溴铵0.1 mg/kg或罗库溴铵0.6 mg/kg以及芬太尼 2 μg/kg，2 min 后进行气管插管，要求插管在10～30 s内一次成功。插管成功后气管导管与呼吸机连接，调节呼吸参数，维持EtCO2在35～40 mmHg，新鲜气体流量2 L/min。如20 min后受试者仍无意识消失，则将靶深度调整到4 μg/mL，意识消失后仍调整到 3 μg/mL。靶控输注瑞芬太尼效应室靶浓度4～8 ng/mL和肌松药维持麻醉。使用研究药物期间维持通气参数不变，不给予氧化亚氮和硬膜外腔阻滞。当研究药物输注完毕后，以全凭静脉麻醉维持麻醉(避免使用咪唑安定)。麻醉诱导前静注地塞米松10 mg，手术结束时给予恩丹西酮8 mg止吐。

在麻醉维持期间，当患者心率≥90次/min、收缩压≥160 mmHg，增加瑞芬太尼靶浓度，如瑞芬太尼效应室靶浓度达8 ng/mL已3 min，心率和血压仍未下降，可静脉注射艾司洛尔0.5 mg/kg或尼卡地平3 μg/kg，必要时重复;如果心率＜50次/min，收缩压≤80 mmHg，减低瑞芬太尼效应室靶浓度，必要时静脉注射阿托品0.3 mg/次，麻黄碱6 mg/次，可重复给予。麻醉诱导后每5分钟记录血压、心率、BIS及合并用药。研究期间不用其他镇静药。

1.4 观察指标 观察时间:开始输注研究药物后1 h。一般项目:年龄、性别、体重、身高、民族、ASA分级;血压、心率、脉搏、血氧饱和度;现病史、过敏史等。疗效指标:(1)意识消失后血浆3 μg/mL时BIS值;(2)麻醉维持期是否知晓;(3)意识丧失时间。安全性指标:(1)观察试验期间的最高和最低心率及血压;(2)不良反应:注射痛、兴奋多语、用药后出现全身反应:如恶心、呕吐、呛咳等现象;(3)实验室检查指标(术后24 h以内):复查血、尿常规。

1.5 统计学方法 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学处理，计量资料以±s表示，两组同一时点指标比较采用两样本资料t检验，计数资料采用χ2检验比较，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 治疗前两组年龄、身高、体重、性别、民族、ASA分级、过敏史、既往手术治疗、合并疾病或症状、体格检查、生命体征等比较差异无统计学意义。

2.2 生命体征变化 试验期间两组最高心率、最低心率、最低血压比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 全麻期间血流动力学变化(n=40，±s)

表1 全麻期间血流动力学变化(n=40，±s)

注:与对照组比较，*P＞0.05

组别 例数 最高心率(次/min)最低心率(次/min)最低收缩压(mmHg)最低舒张压(mmHg)最低平均动脉压(mmHg)试验组 40 84.86±11.60* 58.63±6.98* 91.78±9.51* 54.95±8.79* 66.76±8.54*对照组 40 85.28±11.72 57.35±6.68 90.38±9.58 53.29±8.77 65.26±8.84

2.3 疗效分析 意识消失时间试验组为(486.59±336.35)s，对照组为(461.69 ±281.17)s，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组间各时点BIS实测值比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见图1。意识消失后血浆3 μg/mL时BIS值与时间的曲线下面积试验组为2 450.13±334.40，对照组为2 511.58±344.76，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。两组麻醉术中知晓率为0。

2.4 合并辅助用药情况 试验组合并用药例数少于对照组，两组使用艾司洛尔或尼卡地平的例数及总剂量比较差异无统计学意义(P＞0.05)，两组使用阿托品或麻黄碱例数比较差异有统计学意义(P＜0.05)，试验组例数少于对照组，但使用总量两组间差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

图1 各时点BIS值历时性变化注:*为输注药物后，#为意识丧失后

表2 辅助药使用情况(例)

2.5 安全性分析 试验组有23例发生不良反应，不良反应发生率为57.5%;对照组有22例发生不良反应，不良反应发生率为55.0%，两组间比较差异无统计学意义(P＞0.05)。不良反应主要表现为注射痛及兴奋多语，其中试验组注射痛发生率为50.0%，对照组为47.5%;试验组兴奋多语发生率为17.5%，对照组为20.0%;此外，试验组还各有1例发生皮疹及恶心症状，但不良反应均较轻微，停药后均消失或缓解，各不良反应发生率组间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)。两组给药24 h后全身体格检查、血常规、尿常规、肝肾功能等生化检查均正常。

3 讨论

丙泊酚具有高度的脂溶性，其剂型为脂肪乳。1989年最新上市的丙泊酚剂型为长链脂肪乳，其存在一定缺陷，如易于促使细菌生长［3］，长时间输注后影响血脂代谢［4］，并有较高的注射痛发生率［5］。而丙泊酚的新剂型中长链脂肪乳注射液(竟安，费森尤斯卡比)不同程度地克服了上述缺点［6］。

BIS值作为反映受试者麻醉深度的量化指标，是评价丙泊酚药效学的精确有效的技术手段［7］。100代表清醒状态，0代表完全无脑电活动状态。一般认为BIS值为85～100为清醒状态，65～85为镇静状态，40～65为麻醉状态，低于40可能呈现暴发抑制。本试验中，两组意识丧失后血浆3 μg/mL时BIS均值比较差异无统计学意义。两组意识丧失后血浆3 μg/mL时BIS值与时间的曲线下面积比较差异无统计学意义。对于另一组反映丙泊酚催眠效应的指标，如意识丧失时间、麻醉术中知晓率，两组间比较差异亦无统计学意义。因而证明试验药与对照药相比疗效相当。

在安全性方面，从输注药物开始后到试验观察结束时各时点，两组间的最高心率、最低心率、最低血压及各时点收缩压、舒张压及心率与不良反应发生率比较差异均无统计学意义。不良反应发生率与上市后的临床报道基本一致［8］，说明试验药与对照药安全性相当。

综上所述，试验药国产丙泊酚注射液在临床麻醉过程中使用，不论是在麻醉深度、意识丧失时间或是麻醉知晓率方面，均不劣于已上市的进口丙泊酚注射液(竟安)，且两者安全性亦相当，医生在临床中可选择使用。

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