高血压性脑出血患者不同体液TNF－α水平动态变化及意义

赵建华 田小军 刘艳霞 袁 彬 翟锴华 王超伟 张黎军 李 青 吉四辈

新乡医学院第一附属医院神经内科 卫辉 453100

本研究测定高血压性脑出血患者静脉血、颅内血肿及脑脊液中TNF－α的动态变化，分析其在脑出血发生、发展和预后中的关系，并探讨其临床意义。

1 对象与方法

1．1 一般资料 2008－12—2012－09住院的脑出血患者67例，男36例，女31例；年龄35～68岁，平均（61．19±4．97）岁；病程8h内，平均（5±0．31）h。纳入标准：（1）符合第4届全国脑血管病学术会议修订的脑出血诊断标准；（2）经头颅CT证实；（3）血肿量根据CT扫描后分层计算，出血量24～60（39．25±3．42）mL；（4）均为首次出血。排除标准：（1）脑动脉瘤或血管畸形破裂出血者；（2）外伤性血肿；（3）脑肿瘤卒中或其他部位肿瘤；（4）各种原因导致出、凝血机制异常者；（5）甲状腺疾病、自身免疫性疾病、近1周有细菌或病毒感染者；（6）脑疝晚期（双侧瞳孔散大、生命体征不稳定）者。

按照脑出血临床路径，根据患者病情结合家属意愿选择钻颅微创颅内血肿碎吸术（微创术）或内科保守治疗，分为微创术组（32例）和内科治疗组（35例），2组在性别、年龄、体重指数、收缩压、舒张压、心率、体温、呼吸频率、血胆固醇、同型半胱氨酸、血糖、白细胞计数、血红蛋白含量、凝血酶原时间、纤维蛋白原、D－二聚体、出血量及NIHSS评分比较差异无统计学意义（P＞0．05）。正常对照组：医院健康体检者75例，男39例，女36例；年龄35～70岁，平均（59．32±5．17）岁。3组受试者性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0．05），具有可比性。

表1 2组一般临床资料及实验室检查结果对比 （±s）

表1 2组一般临床资料及实验室检查结果对比 （±s）

项目 微创术组 内科治疗组 t值性别（男／女） 17／15 19／16年龄／岁 60．21±3．78 61．96±3．82 －0．935病程（h） 5±0．98 5±1．24 －0．126收缩压（mmHg） 177±21 173±34 1．690舒张压（mmHg） 110±13 102±11 1．807心率（次／min） 83±14 85±15 －1．138呼吸（次／min） 19±4 20±5 －0．275体温（℃） 37．2±0．25 36．9±0．37 0．751体重指数（kg／m2） 25．8±1．9 26．1±2．3 －0．314白细胞计数（×109／L） 8．9±2．8 9．2±2．3 －0．552血红蛋白（g／L） 134．2±12．7 132．5±19．5 0．387随机血糖（mmol／L） 9．7±2．8 8．9±3．4 0．853血胆固醇（mmol／L） 4．92±1．8 5．07±1．5 －0．329同型半胱氨酸（μmol／L） 13．6±4．5 12．9±3．9 0．769凝血酶原时间（s） 14．1±1．8 13．6±2．1 0．631纤维蛋白原（mg／dL） 386±32 391±38 －1．035 D－二聚体（μg／mL） 1．9±0．3 1．3±0．4 0．346出血量（mL） 38．24±3．65 35．87±3．73 1．643 NIHSS评分12．78±0．86 11．71±1．24 0．691

1．2 实验方法 钻颅微创治疗组在CT引导下三维立体定位，采用发病后24h内在床旁局部麻醉下，选择YL－1型一次性颅内血肿穿刺针，按文献［1］的方法进行钻颅微创颅内血肿碎吸术治疗，并留置引流管冲洗引流，根据血肿量及病情于7～10d拔除引流管。内科治疗组按照严格卫生部制定脑出血临床路径给予脱水、降颅压、预防并发症等治疗。

钻颅微创治疗组于发病24h、72h、7d、14d抽取肘静脉血4mL，钻颅术后30min、72h、7d、14d行腰椎穿刺留取脑脊液4mL，并于钻颅术后30min、72h、7d抽取血肿液4 mL。内科治疗组患者于发病后24h、72h、7d、14d采集空腹肘静脉血4mL，并同期行腰椎穿刺留取脑脊液4mL。健康对照组仅采集1次空腹肘静脉血4mL，所有标本采集后均放专用试管中，室温下置留1h，1 500r／min离心10min，分离血清，－20℃贮存备用。TNF－α检测均采用放射免疫测定，试剂均购自北京普尔伟业生物科技有限公司。各种操作严格按试剂盒说明书进行。

1．3 统计学方法 所有资料经SPSS 11．5统计软件处理，计量资料以±s表示，多组间比较采用单因素方差分析，2组间比较采用独立样本t检验，NIHSS评分与其他变量的关系采用Pearson相关分析，所有资料符合正态分布，检验均为双侧检验，P＜0．05为差异有统计学意义。

2 结果

2．1 脑出血患者与正常健康人血清TNF－α水平比较 脑出血患者24h内血清 TNF－α水平（167．25±4．37）ng／L，明显高于健康成年人水平（148．24±3．56）ng／L，差异均有统计学意义（t＝3．94，P＜0．01）。

2．2 2组血清TNF－α水平比较 见表2。

表2 2组血清TNF－α水平比较 （±s，ng／L）

表2 2组血清TNF－α水平比较 （±s，ng／L）

注：＊P＜0．05，＊＊P＞0．05

组别24h 72h 7d 14d微创术组 165．00±3．49 194．56±2．89 154．21±3．47 142．84±3．83内科治疗组 169．74±2．55 184．86±2．66 157．83±4．91 149．71±2．61 t 值 －1．09＊＊ 2．47＊ －0．60＊＊ －1．48＊＊

2．3 2组脑脊液TNF－α水平比较 见表3。

表3 2组脑脊液TNF－α水平比较 （±s，ng／L）

表3 2组脑脊液TNF－α水平比较 （±s，ng／L）

注：＊P＞0．05，＊＊ P＜0．01

组别 术后30min 72h 7d微创术组279．50±3．46 211．53±4．49 168．06±3．56内科治疗组 184．34±2．24 198．23±2．69 178．64±2．97 t 值 －3．18＊＊ 2．59＊＊ －2．28＊

2．4 2组NIHSS评分比较 见表4。

表4 2组NIHSS评分比较 （±s）

表4 2组NIHSS评分比较 （±s）

注：＊P＜0．05，＊＊P＞0．05

组别 24h 术后30min术后72h 术后7d 术后14d微创术组 12．78±0．86 14．31±1．49 11．41±0．32 9．43±0．166．31±1．56内科治疗组 11．71±1．24 11．71±0．69 11．89±0．27 9．61±1．27 7．11±1．97 t 值1．78 3．46＊ －1．24＊＊ －1．14＊＊ －1．23＊＊

2．5 症状严重程度与血清TNF－α水平相关性分析 2组脑出血患者各时间点所测血清TNF－α水平与同期NIHSS评分呈显著正相关（t＝0．795，P＜0．01）。

2．6 钻颅微创颅内血肿碎吸术治疗组不同时段三种体液中TNF－α比较 在24h、72h、7d及14d血清、血肿液、脑脊液中TNF－α水平在发病72h均达到最高峰，并随病情好转逐渐下降，脑脊液及血肿液中TNF－α水平均高于血清水平。

3 讨论

研究表明，急性高血压性脑出血后往往合并出血灶周围的脑组织缺血，血脑屏障破坏，继发组织损伤和水肿形成并进行性加重，类似脑梗死继发的缺血性病理生理过程［2］。一些炎症因子和激素可能参与其中，对疾病的转归和预后起到关键作用。

TNF－α是一种具有广泛生物学活性的多肽类细胞因子，是机体炎症与免疫应答的重要调节因子，广泛存在于中枢神经系统中。近年来，研究表明TNF－α也可能参与脑出血后的许多病理生理反应［3－4］。TNF－α过量表达可诱导细胞分泌基质金属蛋白酶，从而分解细胞外基质，包括血管内皮细胞的基底膜，破坏血脑屏障［5］，进而引发血管源性脑水肿。

报道表明，TNF－α对神经的作用是双向的。一方面，TNF－α具有神经保护作用，TNF－α高亲和力受体P55基因敲除小鼠的脑缺血发生率增加［6］；另一方面，TNF－α结合蛋白也具有神经保护作用［7］。有学者认为在脑血管事件发生的早期，TNF－α的高表达具有神经毒性，而在晚期则具有保护神经的作用［8－9］。

本研究中脑出血患者血清TNF－α水平均明显升高，而且与症状严重程度密切相关；随着病情进展，血清TNF－α水平在72h达到最高峰，并随着病情稳定逐渐降低，而且下降趋势与临床症状恢复情况密切相关，血肿腔中TNF－α水平升高最为明显，脑脊液其次，血清最低，这些改变提示TNF－α参与了脑出血后神经损伤一系列的病理生理过程。可能机制为［10－11］：（1）激活中性粒细胞、血管内皮细胞，诱导黏附分子的表达，促进炎症细胞从血管向神经组织移行，并可促使中性粒细胞释放大量的活性氧和弹性蛋白酶，对血管内皮细胞和神经细胞造成直接的损伤，加重脑组织水肿及神经细胞的坏死和凋亡；（2）使血管内皮细胞分泌血管活性物质的平衡失调，并促进多种组织因子释放，促进凝血过程及血管舒缩功能紊乱，最终引发血栓和出血的发生，加重神经损伤；（3）增加兴奋性氨基酸、一氧化氮等神经毒性物质的产生和释放。

本研究结果显示，脑出血后患者血清及脑脊液、血肿液中TNF－α浓度呈动态变化过程，7d内浓度高于对照组，且脑出血患者不同时期血清TNF－α水平与症状严重程度（NIHSS评分）均呈正相关，提示TNF－α可作为判断临床预后的独立预测因素。

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