纳洛酮治疗胎儿窘迫与新生儿窒息及缺氧缺血性脑病的相关性临床护理研究

程凡英，李建西，赵 平

（庄浪县人民医院，甘肃 庄浪 744699）

胎儿窘迫是指胎儿子宫内缺氧和酸中毒所致的一系列病理状态，严重者可造成神经系统后遗症或发生胎死宫内[1]，主要发生在临产过程中，发生率为2.7%～38.5%。胎儿窘迫不仅关系到胎儿的安危，并且对新生儿窒息有直接影响。新生儿窒息是指婴儿出生后无自主呼吸或呼吸抑制而导致低氧血症、高碳酸血症和代谢性酸中毒，是引起新生儿死亡和儿童伤残的重要原因之一。窒息的本质是缺氧，凡是影响胎盘或肺气体交换的因素均可引起窒息。窒息可出现于妊娠期，但绝大多数出现于产程开始后。新生儿缺氧缺血性脑病（HIE）是指各种围生期窒息引起的部分或完全缺氧、脑血流减少或暂停而导致的胎儿或新生儿脑损伤。缺氧是HIE发病的核心，其中围生期窒息是最主要的原因。由此可见，要消除新生儿窒息及HIE，首先要解除胎儿窘迫。

我科于2010年1月至2012年6月使用纳洛酮持续静脉微量泵滴注（泵注）治疗由不同原因所致的胎儿宫内窘迫产妇100例，对降低新生儿窒息及HIE率、提高1分钟Apgar评分效果显著，现报告如下。

1 临床资料

1.1 一般资料

选择2010年1月至2012年6月在我院产科病房住院的产前身体健康、由不同原因所致急性胎儿宫内窘迫、年龄20～30岁、胎龄37～40周的初产妇200名作为研究对象，随机分为观察组及对照组各100例。两组孕妇产前均经彩超检查提示：胎儿胎头各径线正常，发育无异常；产妇骨盆各径线、软产道及会阴正常，无头盆不称。观察组中前置胎盘9例，胎盘早剥7例，子宫收缩过强23例，子宫收缩过频12例，子宫收缩不协调17例，脐带脱垂14例，脐绕颈18例；对照组中前置胎盘6例，胎盘早剥10例，子宫收缩过强19例，子宫收缩过频15例，子宫收缩不协调20例，脐带脱垂11例，脐绕颈19例。观察组中剖宫产29例，经阴道分娩71例；对照组中剖宫产34例，经阴道分娩66例。两组孕母因素、胎盘因素、脐带因素、胎儿因素及分娩因素无显著性差异，具有可比性。两组孕妇均无麻醉药物及毒品摄入史。

1.2 治疗方法

两组均给予左侧卧位、持续吸气（10L/min）、抑制子宫收缩等治疗。观察组于产前24h给予纳洛酮0.4mg/h持续静脉泵注，直至胎儿娩出。两组根据产程进展情况，胎儿缺氧程度，选择适合的分娩方式，尽快结束分娩。盐酸纳洛酮注射液由吉林敖东药业集团延吉股份有限公司生产（批准文号：国药准字H20066188，规格 1ml：0.4mg，批号：120302）。

1.3 观察项目及疗效判断标准

观察两组胎动、胎心及羊水情况，胎儿娩出后对新生儿进行1分钟Apgar评分及HIE临床分度[2]。胎动＜10次/12小时为异常，胎动≥10次/12小时为正常；胎心＞160次/分（bpm）或＜120bpm为异常；羊水粪染分度：Ⅰ度为浅绿色，Ⅱ度为黄绿色，Ⅲ度为棕黄色，清亮为正常；1分钟Apgar评分：0～3分为重度窒息，4～7分为轻度窒息，8～10分为正常。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计软件进行统计学处理，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 两组胎动、胎心及羊水情况比较

观察组胎动异常、胎心异常及羊水粪染情况均明显好于对照组，经 χ2检验（P＜0.01或P＜0.05），差异有显著性，见表 1。

表1 两组胎动、胎心及羊水情况比较[n（%）]

2.2 两组新生儿窒息及HIE临床分度比较

观察组新生儿窒息及HIE临床分度均明显好于对照组，经χ2检验（P＜0.01或P＜0.05），差异有显著性，见表 2。

表2 两组新生儿窒息及HIE临床分度比较[n（%）]

2.3 两组新生儿1分钟Apgar评分比较

观察组新生儿1分钟Apgar评分均明显高于对照组，经χ2检验（P＜0.01或＜0.05），差异有显著性，见表 3。

表3 两组新生儿1分钟Apgar评分比较[n（%）]

2.4 不良反应

观察组产妇未出现烦躁、心悸、高血压、恶心、呕吐、出汗等常见不良反应。

3 讨论

3.1 胎儿窘迫发生的病理学机制

胎儿宫内窘迫及分娩会使新生儿处于应激状态，有资料证实应激状态下，脑垂体分泌β-内啡肽（β-EP）增加，血液β-EP浓度升高，对意识状态和呼吸、循环均有强烈的抑制作用，并有抑制前列腺素和儿茶酚胺的心血管效应，导致血压下降[3]；同时亦可减少脑血流量，促进和加重脑损伤，故不利于生命体征的维持及心肺脑复苏[4]。钱培德等[5]报道分娩过程使新生儿处于应激状态，下丘脑释放因子促使脑垂体前叶大量释放β-EP，进而产生呼吸抑制以及肺换气不足，导致缺氧、窒息。有学者研究发现，Apgar评分与新生儿脑脊液内内源性阿片样物质（OLS）含量呈负相关。OLS参与HIE的病理生理变化全过程。血浆β-EP及脑脊液中β-EP含量增高与HIE密切相关，且病情愈重，β-EP释放愈多[6]。有报道称，围产期窒息新生儿血浆及脑脊液中脑啡肽、β-EP及强啡肽均增高，窒息愈重，其含量愈高，说明β-EP参与了新生儿窒息后脑损伤的病理生理过程[7]。胎儿窘迫是由母、胎的各种因素引起的以胎儿缺氧、酸中毒为主要表现的症候群，重者可导致新生儿缺氧缺血性脑病，后者是严重的致死和致残性疾病，目前尚无确实有效的治疗方法。胎儿窘迫和新生儿窒息时的缺氧缺血及随后的再灌注，在胎儿及新生儿体内产生大量的自由基，造成胎儿组织器官的损伤，尤其是脑神经损伤。氧自由基及其介导的脂质过氧化反应在组织缺氧再灌注损伤的发生、发展中的作用已经得到证实[8]。有人通过胎鼠宫内窘迫模型的建立发现随着缺氧时间延长，氧自由基产生越多，造成组织的损伤越严重；同时发现宫内窘迫后脑组织是最先受损的部位[9]。

3.2 胎儿窘迫需要治疗的重要意义

随着胎儿医学的进一步发展，我们越来越多地遇到胎儿器官和功能的保护任务，“胎儿也是病人”的观念逐渐得到越来越多的认可，胎儿重要器官的保护越来越受到重视[10]。胎儿宫内窘迫是引起围产儿死亡的重要原因，且可能对其神经系统造成后遗症和引起其他器官系统并发症，甚至影响以后的成长[11]。“将胎儿作为病人”是国际胎儿学会宣言的标题，胎儿宫内治疗不仅涉及胎儿，还影响母体[12]。胎儿宫内药物治疗已被妇产科界广泛应用[13]。窒息的本质是缺氧，缺氧是HIE发病的核心，胎儿窘迫是导致新生儿窒息及HIE的根本原因，新生儿窒息及HIE则是胎儿窘迫的延续，故胎儿窘迫治疗，即胎儿宫内药物治疗的及时与否，直接影响新生儿窒息及HIE的预后，因此，胎儿窘迫的治疗对于改善新生儿窒息及HIE的预后至关重要。

3.3 纳洛酮治疗胎儿窘迫的药理学机制

纳洛酮又称丙烯吗啡酮，为羟二氢吗啡酮的衍生物，静脉和气管内给药1～2min起效，肌注和皮下注射5～10min起效，口服效果差。纳洛酮的血浆半衰期为90min，作用持续时间为45～90min，能自由通过血脑屏障，其通过速度是吗啡的12倍，脑内浓度比血浆浓度高4.6倍，主要在肝内代谢，与葡萄糖醛酸结合后经尿排出。纳洛酮临床常用剂量为0.4～0.8m g，美国食品药物管理局（F D A）推荐采用连续滴注法，成人以0.4～0.8m g/h的速度静脉滴注为宜，儿童及新生儿（包括早产儿）均为0.1m g/k g。纳洛酮的作用机理：纳洛酮为阿片受体竞争性药物，它与分布在脑干等部位的阿片受体结合后，能有效阻断阿片类药物及OLS引发的各种效应，其中β-EP是OLS中生物活性最强的一种。OLS主要生理作用：（1）镇痛作用：针刺麻醉效应与OLS升高有关。（2）抑制呼吸：OLS通过降低脑干神经细胞对二氧化碳的敏感性而抑制呼吸。新生儿及早产儿周期性呼吸暂停及低血压与血浆及脑脊液中的内啡肽水平增高有关。（3）降低血压，减慢心率。（4）能促进垂体释放生长激素、促甲状腺素等；抑制促性腺激素、促肾上腺皮质激素和垂体后叶素的释放，可升高血糖。（5）促进缺血性脑水肿的形成和发展。OLS以上作用均可被纳洛酮逆转。纳洛酮与阿片受体的亲和力超过内源性阿片肽的2～3倍，可竞争性拮抗应激状态下大量内源性阿片肽产生的广泛病理生理效应[14]，特别是能逆转中枢神经系统对呼吸、循环的抑制效应。此外，纳洛酮能降低血浆β-EP水平，阻断脑内OLS的继续损伤，增加脑血液和脑灌注压，减轻脑水肿与脑细胞坏死，解除β-EP对呼吸、心血管系统交感神经功能的抑制作用，使中枢性呼吸衰竭得以改善，心输出量增加，全身血液循环在得到改善的同时，脑部血氧供应增加。纳洛酮还具有非阿片受体拮抗作用[5]：（1）抗氧化作用；（2）稳定肝脏溶酶体膜，减少生物活性因子的释放，抑制花生四烯酸代谢，抑制血小板聚集，防止弥散性血管内凝血（DIC）的发生；（3）恢复膜泵N a+-AT P酶的功能，使离子转运正常进行，解除细胞内钙离子超载，减少或避免细胞死亡。纳洛酮可逆转脑缺氧缺血后神经功能障碍，促进受损神经细胞功能的恢复，阻断继发性脑损伤的发病过程[6]，提高胎儿对缺氧的耐受性。使用纳洛酮时应注意孕妇分娩前4h是否有注射麻醉药史，同时母亲疑似吸毒者或持续使用美沙酮的新生儿不可用纳洛酮，否则会导致新生儿严重惊厥[15]。

综上所述，在胎儿窘迫的病理生理变化过程中自绐至终有β-EP及自由基等的参与，且基于以上胎儿窘迫、窒息及HIE的发病均与缺氧所致的β-EP增高及自由基损伤密切相关的原理，纳洛酮恰既有β-EP拮抗作用，也有非阿片受体拮抗作用，故为纳洛酮治疗胎儿窘迫及其所导致的窒息与HIE提供了理论依据。纳洛酮治疗新生儿窒息及HIE临床研究已久[16]，但从窒息及HIE的源头——胎儿窘迫开始使用纳洛酮治疗，目前国内鲜有报道。传统纳洛酮治疗新生儿窒息、HIE是从窒息发生及脑缺氧损伤出现后开始，尽管从现有报道中看出疗效不错，但感到遗憾的是仍未从窒息及HIE的源头——胎儿窘迫上解决问题，仍感“用药太晚”，因为胎儿窘迫是导致新生儿窒息及HIE的根本原因。本研究中，观察组在使用纳洛酮后，无论在胎动、胎心及羊水改善方面，还是1分钟Ap g a r评分、窒息及HIE临床分度方面均明显优于对照组，经χ2检验，P＜0.01或＜0.05，差异有显著性，且在治疗过程中未发现不良反应，不失为胎儿窘迫治疗的一种新方法，值得借鉴。

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