自发性脑出血脑水肿与血清铁蛋白、纤维蛋白原的相关性

刘春燕

自发性脑出血脑水肿与血清铁蛋白、纤维蛋白原的相关性

刘春燕

目的：研究急性自发性脑出血（SCH）后血清铁蛋白（SF）、纤维蛋白原（FIB）的含量变化与迟发性脑水肿的相关性。方法：选取SCH后迟发性脑水肿患者24例（A组）、急性SCH无迟发性脑水肿患者24例（B组）和健康查体者24例（对照组），分别进行头颅CT检查、SF和FIB检测、美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分。结果：SCH 48 h内，A、B组SF、FIB含量增高不明显；7、14 d后，A组SF、FIB含量高于B组（＜0.05）。SCH后48 h内，SF、FIB水平和相对水肿大小之间无明显相关性（=0.020，＞0.05），14 d后两者呈显著正相关（=0.645，＜0.01），且A组的NIHSS评分及相对水肿体积大小明显高于B组（＜0.01）。结论：SF、FIB在脑出血后迟发性脑水肿的形成中可能起重要的作用。

脑出血；迟发性脑水肿；血清铁蛋白；纤维蛋白原

自发性脑实质出血（spontaneous cerebral hemorrhage，SCH）有极高的发病率，致残率、病死率极高[1]。其中脑出血后脑水肿是引起继发性病理生理变化的重要因素之一[2]。迟发性脑水肿常发生在脑出血后3～ 5 d，可持续2～3周，是临床神经功能恶化和死亡的主要因素，也是影响预后的重要因素[3]。有研究表明，铁离子作为血红蛋白降解的最终产物之一，由其介导的氧化损伤、自由基形成和细胞凋亡，在脑出血后脑水肿形成和迟发性神经损伤中发挥重要作用[4]。纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）作为凝血因子Ⅰ，在凝血酶作用下形成纤维蛋白参与凝血及纤溶过程，与脑水肿的关系亦受到关注[5]。本研究通过观察SCH患者血清铁蛋白（serum ferritin，SF）、FIB水平和脑水肿范围之间的相关性，探讨SF、FIB在脑出血后迟发性神经损伤中的作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2012年12月至2013年5月在我科病房接受保守治疗的非外伤性急性脑出血患者，均符合第四次全国脑血管病会议制定的脑血管病诊断标准。结合发病2周左右头部CT结果，选取SCH迟发性脑水肿患者24例（A组），男13例，女11例；年龄39～72岁，平均（61.0±11.1）岁；原发性高血压15例（62.52%），糖尿病4例（16.7%），吸烟史10例（41.7%），饮酒史7例（29.2%）；甘 油 三 酯 （triglyceride，TG）（1.51± 0.90）mmol/L，总胆固醇（total cholesterol，TC）（4.83±1.08）mmol/L，同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）（13.11±3.51）μmol/L。另随机选取同期急性SCH无迟发性脑水肿患者24例（B组），男15例，女9例；年龄44～70岁，平均（60.8±12.7）岁；原发性高血压14例（58.3%），糖尿病3例（12.5%），吸烟史9例（37.5%），饮酒史7例（29.2%）；TG（1.48±0.82）mmol/L，TC（4.72±0.90）mmol/ L，Hcy（12.52±2.36）μmol/L。纳入条件：首次发病；发病24 h内入院，入院前均未接受治疗；经头颅CT确诊并接受内科治疗[包括脱水剂降低颅内压、血压逐渐控制在＜140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），保护脑细胞及对症支持治疗]。排除条件：①患免疫系统疾病，严重肝、肾、心疾病，血液系统疾病及应用激素治疗者；②使用抗凝药物或溶栓治疗所致出血者；③血管畸形或动脉瘤所致；④脑出血破入蛛网膜下腔或破入脑室等易导致水肿范围估计不准确的情况。另外选取健康查体者24例（对照组），男12例，女12例；年龄（56.0±12.6）岁；原发性高血压13例（54.2%），糖尿病3例（12.5%），吸烟史7例（29.2%），饮酒史6例（25.0%）；TG（1.41±0.65）mmol/L，TC（4.52±0.52）mmol/ L，Hcy（10.12±1.55）μmol/L。3组年龄、性别比较差异无统计学意义，A、B组血管危险因素差异无统计学意义（＞0.05）。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 方法

1.2.1 影像学检查 患者至少于入院时、入院后48 h、入院后14 d分别进行头颅CT检查。血肿和水肿体积的定量采用多田公式计算。血肿周围水肿体积=病灶体积-血肿体积[6]。

1.2.2 样本的采集 所有患者于入院后常规化验，并于发病后48 h、7 d、14 d采取空腹静脉血进行血清SF、FIB检测（正常参考范围：SF 25～280 ng/mL，FIB 2～4 g/L）。

1.2.3 神经功能缺损评估 所有患者分别于发病后48 h、7 d、14 d接受由神经内科专业医师按照美国国立卫生研究院卒中量表（The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）评估神经功能缺损程度。

1.3 统计学处理

采用SPSS13.0软件对数据进行统计分析，计量资料采用（±s）表示，组间比较采用两独立样本的 检验；多个样本均数间比较采用方差分析，多组间均数比较采用单因素方差分析为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组神经功能损伤程度和相对水肿体积大小比较

入院后48 h内，血清SF、FIB水平和水肿体积大小之间无明显相关性（=0.020，＞0.05），在入院后14 d，两者之间呈显著正相关（=0.645，＜0.01）；14 d时，A组的NIHSS评分及水肿体积大小高于B组，有显著性差异（＜0.01），见表1。

表1 3组神经功能损伤程度和水肿带宽度比较（±s）

表1 3组神经功能损伤程度和水肿带宽度比较（±s）

注：与B组比较，①＜0.01

组别例数N I H S S评分/分血肿周围水肿体积/ c m34 8 h 7 d 1 4 d 4 8 h 1 4 d对照组2 4 0 0 0 A组 2 4 1 1 . 2 6 ± 3 . 0 6 9 . 2 5 ± 2 . 8 5 1 3 . 2 1 ± 3 . 3 5①1 2 . 5 2 ± 3 . 2 6 2 2 . 1 1 ± 3 . 3 8①B组2 4 1 0 . 1 5 ± 3 . 0 2 6 . 1 4 ± 1 . 1 2 6 . 0 1 ± 1 . 3 4 1 1 . 6 2 ± 2 . 5 4 7 . 0 5 ± 2 . 1 4

2.2 3 组血清SF、FIB比较

入院48 h内A、B组血清SF、FIB较对照组增高不明显，差异无统计学意义（＞0.05）；A组血清SF、FIB含量于入院后7、14 d时高于B组，差异有统计学意义（＜0.05）；A组血清SF含量14 d较7 d增高，差异有统计学意义（＜0.05），FIB含量14 d虽较7 d时稍有下降，较48 h时有统计学意义（＜0.05）；见表2。

3 讨论

脑出血后脑水肿通常被分为3个阶段，迟发性脑水肿作为最后阶段，与急性脑出血的预后密切相关。目前对于诊断脑出血后迟发性脑水肿尚无统一的诊断标准，临床表现为脑出血的症状经治疗后好转，然后再次加重，意识由清醒至嗜睡或昏迷，或昏迷程度逐渐加深；出现出血对侧大脑半球或脑干损害的症状。头颅CT扫描表现为：血肿周围大范围低密度灶，边界欠清，同侧侧脑室受压并中线结构的移位明显，严重者可到对侧基底核区及脑干的水肿征象[7]。迟发性脑水肿的形成是一个复杂的病理生理过程。

表2 3组血清SF、FIB浓度比较（±s）

表2 3组血清SF、FIB浓度比较（±s）

注：与对照组比较，①＜0.05；与B组比较，②＜0.05；与48 h比较，③＜0.05；与7 d比较，④＜0.05

组别例数S F /（n g / m L）F I B /（g / L）4 8 h7 d1 4 d4 8 h7 d 1 4 d对照组2 45 6 . 3 5 ± 2 8 . 2 4 2 . 3 5 ± 0 . 7 2A组2 48 6 . 1 2 ± 2 3 . 5 43 8 6 . 0 6 ± 2 5 . 0 6①②5 4 0 . 0 2 ± 1 2 . 0 5①②④3 . 8 1 ± 0 . 2 01 4 . 0 5 ± 1 . 0 1①②1 0 . 0 5 ± 1 . 2 1①②③B组2 47 6 . 2 5 ± 2 5 . 2 61 0 5 . 3 5 ± 2 4 . 1 2①9 7 . 2 1 ± 2 1 . 0 5①2 . 7 2 ± 1 . 0 12 . 5 4 ± 0 . 2 4①2 . 0 2 ± 1 . 0 4

本研究结果显示SCH后48 h内A组血清SF、FIB含量较B组、对照组比较无显著差异，这也许能说明，血清SF、FIB未参与早期脑水肿的发生。SCH后7、14 d，A组较B组明显升高，差异有统计学意义（＜0.05）。李莉等[8]采用颅内血肿微创清除术治疗脑出血患者，并留取颅内血肿引流物，结果示颅内血肿中的铁含量在脑出血后第3天明显增高，并达高峰，第6天有所下降，与第1天比较仍有差异；第6天的铁含量与血肿周围脑水肿的体积明显相关，说明铁在脑出血后迟发性脑水肿的形成中起重要作用，与本研究一致。有研究表明，迟发性脑水肿与红细胞溶解和血红蛋白释放有关。随着血红蛋白的降解，铁离子在脑内不断聚积，以至于铁超载，发生脂质过氧化反应形成自由基，自由基攻击DNA进一步加重脑损伤，导致神经元变性、坏死，加重神经功能损伤。Mehdiratta等[9]对23例脑出血患者的研究发现，脑出血3～4 d血肿体积增大约28%，而水肿体积增大近2倍，血清SF含量与脑水肿体积呈正相关。有学者将FeCl2注入鼠脑，发现铁可通过促进氧化应激和DNA损伤参与血红蛋白的神经毒性损伤。此外，有研究发现脑出血后继发性脑水肿可被铁鳌合剂—去铁胺明显减弱。Qing等[10]研究发现，往脑出血的大鼠腹腔内注射去铁胺1 d后便可看到铁离子的沉降，7 d时达高峰，并持续至第14天；与对照组相比，去铁胺组大鼠脑水肿高峰期明显延迟和减少。本研究结果显示，入院后48 h内，血清SF水平和相对水肿体积大小比较，差异无显著意义；而在入院后14 d，两者呈显著正相关。这些结果表明，铁离子参与脑出血后的迟发性脑损伤，在脑出血后脑水肿的迟发性发展中起重要作用。

有研究表明，迟发性脑水肿可能与凝血纤溶系统的异常亢进有关。本研究显示在入院48 h内FIB升高不明显，第7、14天A组较B组升高，差异有统计学意义（＜0.05），提示FIB可能未参与早期脑水肿的发生，但与迟发性脑水肿形成有关。黄园园等[5]研究显示，脑出血后迟发性脑水肿患者FIB持续升高，高FIB提示迟发性脑水肿的发生，也是脑出血预后不良的危险因素。FIB明显升高，可能与脑出血后血肿持续释放的毒性物质作用以及凝血纤溶系统的代偿改变有关[11]。有学者发现，脑内注入凝血酶可加重大鼠的神经功能缺失，前肢使用功能评分与脑水肿程度平行，同时注入凝血酶拮抗剂水蛭素则可减轻脑出血诱导的细胞缺损，抑制脑出血后脑水肿的形成。脑水肿最早于脑出血后4 h出现，于3～5 d达高峰后逐渐消退，神经缺损的时间过程与脑出血后脑水肿的过程一致[12]。刘育进等[13]研究结果显示，脑出血后第3天血清凝血酶浓度、血肿局部凝血酶浓度均达峰值，与脑水肿比值和神经功能缺损程度评分呈正相关。本研究显示，脑出血后14 d FIB与脑水肿体积、NIHSS评分呈正相关，说明FIB参与迟发性脑水肿的发生，与上述观点一致。高FIB可能是通过影响红细胞变形能力及聚集力，使血液处于高凝状态，并可继发纤溶亢进与缺血，继而导致迟发性脑水肿的发生。

血清SF、FIB的升高可能提示迟发性脑水肿的发生。对于脑出血后SF、FIB升高的患者是否使用铁螯合剂或抗凝血酶、降纤治疗，还需进一步的大样本研究。

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Correlation between Brain Edema and Serum Ferritin,Fibrinogen after Spontaneous Cerebral Hemorrhage

Objective:To study the correlation between the changes in serum ferritin (SF)and fibrinogen(FIB) and brain edema after acute spontaneous cerebral hemorrhage (SCH).Methods:Twenty-four patients with delayed brain edema after SCH(A group),24 patients without delayed brain edema after SCH(B group),and 24 healthy cases were employed for the study.All the subjects were given CT scan,SF and FIB examination and The National Institutes of Health Stroke Scale(NIHSS)evaluation.Results:At 48 h after SCH,the levels of SF and FIB were not obviously increased.Seven and 14 days later,the SF and FIB contents in A group were significantly increased than those in B group (＜0.05).At 48 h after ACH,there was no correlation between SF and FIB levels as well as relative edema size(=0.020,＞0.05).There was significant positive correlation between them 14 d later(=0.645,＜0.01).The NIHSS score and relative edema volume in A group were significantly higher than those in B group (＜0.01).Conclusion:SF and FIB may play an important role in delayed brain edema formation after SCH.

cerebral hemorrhage;delayed brain edema;serum ferritin;fibrinogen

R741;R743.34

A DOI 10.3870/sjsscj.2014.02.009

菏泽市立医院神经内科山东 菏泽 274000

2013-12-25

刘春燕lcy07809@sina.com