75例干燥综合征肾脏损害患者远期预后及影响因素分析

宋　捷　刘正钊　胡伟新　陈樱花　刘志红　章海涛

原发性干燥综合征是一种常见的自身免疫性疾病，除影响眼部、口腔等外分泌腺外，还累及肾脏、肺、神经系统等；病理上以淋巴细胞浸润为特征[1]。干燥综合征肾脏损害临床症状隐匿，易漏诊，部分可进展为肾衰竭。本文通过对75例长期随访的原发性干燥综合征肾脏损害患者的远期预后及影响因素分析，加深对干燥综合征肾脏损害的认识。

对象和方法

病例资料75例患者符合原发性干燥综合征的欧洲诊断标准[2]，排除了系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等结缔组织病导致的继发性干燥综合征，伴肾脏损害，有完整的病史及实验室检查记录，随访观察时间>20月。

临床资料临床表现来自病史记载和住院期间的检查，包括起病年龄、干燥综合征病程、肾脏病病程、首发症状和体征、累及脏器等。

肾脏损害的定义蛋白尿指尿蛋白定量>0.4 g/24h。镜下血尿指尿沉渣红细胞>1.0 万/ml。慢性肾功能不全指血清肌酐(SCr)≥109.62 μmol/L超过3月。尿崩症指尿量>4 000 ml/d。夜尿增多指夜间尿量超过白天或夜间尿量持续超过750 ml。高血压指收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。ESRD指SCr≥530.4 μmol/L，或需要维持性肾脏替代治疗持续>3月。

尿液检查包括24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数、尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、尿视黄醇结合蛋白(RBP)、13h禁水禁食尿渗量；肾小管泌氢功能采用ZD-a型自动电位滴定仪测定。

血液检查测定血红蛋白(Hb)、白蛋白、球蛋白、尿素氮、SCr、尿酸、钠、钾、氯、总二氧化碳结合力、免疫球蛋白、补体、ANA、抗dsDNA抗体、SM抗体、类风湿因子、抗RNP抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗心磷脂抗体及冷球蛋白。

肾活检病理采用B超实时引导下经皮斜角进针负压吸引法行肾活检术。肾活检标本均行HE、PAS、PASM-Masson及Masson三色染色，光镜下观察肾小球、间质及血管病变情况，采用冰冻切片行免疫荧光检测肾组织免疫球蛋白及补体沉积的强度及部位。根据光镜下肾皮质区及髓质交界处肾小管上皮细胞变性、萎缩和间质纤维化范围将肾小管间质病变分为四级[3](0级：正常；1级：病变范围<25%；2级：病变范围26%～50%；3级：病变范围>50%)。

治疗方案根据患者尿检情况、肾功能及肾外表现采用不同的治疗方案。大剂量免疫抑制剂治疗：泼尼松≥30 mg/d或联合其他免疫抑制剂(雷公藤多苷片、来氟米特等)，持续>3月。小剂量免疫抑制剂治疗：泼尼松<30 mg/d，持续<3月，或联合其他免疫抑制剂。对症治疗：未使用免疫抑制剂，仅以补钾纠正酸中毒等对症处理。

随访终点随访终点包括本研究数据统计截止日期、SCr倍增且>109.62 μmol/L、患者死亡或终末期肾病(ESRD)。

统计学方法使用SPSS 17.0统计软件进行数据分析。计量资料以均数±标准差表示，肾存活率的生存曲线采用K-M图表示，采用相关分析方法分析极限水平肾功能与各指标相关性，独立样本T检验分析随访终点时肾功能正常与损伤组初次就诊时各指标的差异。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结　　果

一般临床特征75例患者，其中女性73例，男性2例，起病年龄为7～68岁，中位年龄39岁，干燥综合征中位病程36月(0.2～360月)；肾脏病中位病程6月(0.2～252月)，平均26.1±42.39月。

临床表现

首发症状多数患者首发症状>2个，依次为口干(64例，85.33%)、眼干(47例，62.67%)、四肢乏力(22例，29.33%)、夜尿增多(14例，18.67%)、皮疹(5例，6.67%)、水肿(4例，5.33%)、关节疼痛(4例，5.33%)、龋齿(2例，2.67%)及发热(2例，2.67%)。

肾脏损害表现以尿渗量减低、肾小管酸中毒及低钾血症的发生率最高，其他的临床表现包括蛋白尿、镜下血尿、SCr升高及肾结石等(表1)。

肾外表现 50%以上患者存在口干、眼干和贫血，白细胞减少、关节疼痛次之，雷诺征和中枢神经系统症状发生率较低(表2)。

免疫学指标干燥综合征患者多种自身抗体阳性，阳性率依次为：抗SSA抗体(83.56%)、ANA(80%)、类风湿因子(57.89%)、抗SSB抗体(54.79%)、抗心磷脂抗体(22%)、抗RNP抗体(10.96%)、Sm抗体(6.67%)、抗ds-DNA(1%)。70.67%患者存在高球蛋白血症；IgG增高(≥16.6 g/L)者达68.66%。51.35%的患者补体C3降低，5.48%的患者补体C4降低。31%的患者存在高冷球蛋白血症。24例高球蛋白血症患者检测淋巴细胞亚群CD20，其中12例患者CD20>200个/μl。

表1　75例干燥综合征患者肾脏损害的临床特征

表2　75例干燥综合征患者的肾外表现

*：16例患者行胸部CT检查，2例存在间质性肺炎

肾脏病理75例患者中有67例接受肾活检穿刺，66例(98.5%)主要表现为间质性肾炎。所有患者均有不同程度的肾小管间质病变，24例患者(35.82%)存在急性病变，主要有小管刷状缘脱落、肾小管上皮细胞再生、间质细胞浸润(以单个核细胞为主)；59例(88.06%)患者存在慢性病变，主要有肾小管萎缩和间质纤维化。其中37例患者慢性化分级为1级，17例为2级，5例为3级。38例患者行间质细胞表型检查，其中27例患者以CD68为主，7例患者以CD4为主，4例患者以CD8为主。59例患者有不同程度的肾小球系膜增生性病变，7例伴膜性病变，1例患者表现为节段坏死性肾小球肾炎伴新月体形成。免疫荧光方面，39例患者无明显免疫复合物沉积，20例患者伴IgA和C3沉积。9例患者肾小管基膜有C3沉积。

治疗情况75例患者中，22例(29.33%)接受大量免疫抑制剂治疗，49例(65.33%)接受小剂量免疫抑制剂治疗，4例(5.34%)仅对症治疗。使用大量免疫抑制剂治疗的患者，治疗过程中无明显感染等并发症出现。

大剂量和小剂量免疫抑制剂治疗组的患者，治疗后SCr均较治疗前明显下降。就诊时球蛋白>30 g/L的53例患者中，使用大剂量免疫抑制剂治疗的16例患者有5例球蛋白降至正常，使用小剂量免疫抑制剂治疗的34例患者有6例球蛋白降至正常，对症治疗的3例无患者球蛋白降至正常。另外，随访末SCr稳定或较前下降的患者，其球蛋白较就诊时有所下降，但无统计学差异(P=0.07)。

远期预后75例患者均规律随访，随访时间20～158月，平均62.76±35.64月，中位随访时间为54月。在随访过程中，9例(12%)患者出现新发肾结石；3例(4%)出现神经精神症状，主要表现为癫痫、顽固性头痛及精神异常；1例(1.33%)在后期随访中并发急性非淋巴细胞白血病(M3型)。

75例患者中22例(29.3%)就诊时有肾功能不全，其中8例SCr>176.8 μmol/L。22例SCr升高的患者中有18例行肾活检检查，病理均以慢性间质性肾炎为主，且肾小管间质病变较严重。经治疗后12例肾功能恢复正常，5例肾功能改善，3例肾功能维持在原来水平，2例肾功能恶化(其中1例进入终末期肾功能不全，并行腹膜透析治疗)。至观察终点，53例初诊时SCr正常的患者有51例肾功能稳定，2例分别在随访第36、99月时SCr倍增且>109.62 μmol/L；22例初诊时SCr高的患者随访过程中，12例降至正常，9例SCr稳定，仅1例进入ESRD(随访第61月)，并行腹膜透析治疗。无一例患者死亡。5年、10年人存活率均为100%，5年和10年肾存活率100%和98.67%(图1)。

图1　肾存活率

影响预后因素分析统计显示，患者就诊时的SCr水平与NAG呈正相关(相关系数0.308，P=0.007)，与尿渗量成负相关(相关系数-0.212，P=0.048)；而与蛋白尿无明显相关性(P=0.694)。患者的Hb与SCr水平呈负相关(相关系数-0.304,P=0.008)。用半定量法对肾小管间质病变进行评分，发现其病变程度与SCr水平成正相关性，即肾脏间质病变越重，其SCr越高(相关系数为0.273，P=0.025)。

分析肾活检时患者的各项临床指标与预后的关系，结果发现与预后相关的因素有就诊年龄(P=0.044)、肾活检病理小管间质病变慢性化(P=0.001)、球蛋白水平(P=0.018)、IgG水平(P=0.020)及Hb水平(P=0.049)；起病年龄、病程、蛋白尿水平、ANA阳性率、补体水平与肾脏预后无相关性。随访终点时SCr升高和正常组的基线资料比较如表3。

表3　随访终点时肌酐升高和正常组的基线资料比较

讨　　论

干燥综合征的原因尚未明确，但遗传和环境因素被认为扮演了重要的角色[4]，此病以女性患者居多，但也可影响儿童,男性和老年人。本组资料表明干燥综合征肾脏损害患者男性仅占2.67%。有文献报道干燥综合征并发血液系统肿瘤后造成的死亡率很高，而补体C4水平降低与高冷球蛋白血症被认为与淋巴组织恶性肿瘤有关[5,6]。Lin等[7]统计原发性干燥综合征的死亡率为3.1%，主要死亡原因为感染，尤其是肺部感染；影响预后的危险因素包括肺动脉高压、间质性肺炎、肝功能损害及IgM>3 g/L。而对于存在干燥综合征肾脏损害的患者，影响其预后的因素有高球蛋白血症[8]及肾小球病变发展[9]。本组患者中肺部病变发生率较小，无明显肝功能损害，且仅3.17%患者IgM>3 g/L，1例患者后期并发急性非淋巴细胞白血病(M3型)，其补体水平正常，冷球蛋白为348 mg/L。随访末SCr升高者较SCr正常者相比，初次就诊时的IgG明显升高(P=0.020)，与文献报道一致[8]。本组患者中有7例肾活检表现为膜性病变，但随访观察SCr稳定，与无膜性病变的患者SCr无统计学差异。

文献报道，干燥综合征相关肾脏损害的发生率为2%～33%不等[10-13]。大多数干燥综合征患者表现为间质性肾炎(98.51%)，这与其临床表现(肾小管酸中毒、尿渗量低、夜尿增多)相一致。通过统计分析发现，就诊年龄、肾活检病理小管间质病变慢性化、球蛋白水平、IgG水平及Hb水平与肾脏远期预后相关。干燥综合征的间质病变常与高球蛋白血症有关[8]。张卓莉等[14]研究发现肾脏损害患者的血清自身抗体阳性率与球蛋白水平较无肾脏损害的患者高，尤其以γ球蛋白水平的差异为著，而高球蛋白血症反映淋巴细胞功能亢进，因此提示球蛋白的水平与病变活动性之间可能存在一定的联系。本研究中大多数患者都有不同程度的高球蛋白血症、补体降低及多种自身抗体阳性，表明本病与体液免疫功能异常有关。2/3干燥综合征患者可见ANA阳性，但无特异性[15]。Huo等[16]认为ANA对于那些没有严格符合2002年修订标准但是需要免疫抑制剂治疗的干燥综合征患者来说具有预测价值，并关系预后。本研究中，干燥综合征相关肾脏损害患者的ANA阳性率为80%，统计显示随访末SCr高的患者与SCr正常患者的ANA滴度无统计学差异(P=0.495)。

干燥综合征肾脏损害的临床进展缓慢，预后相对较好[17]。Goule等[13]统计471例原发性干燥综合征患者，20例患者在3月～16年后发生肾脏损害，但随访观察中均无肾衰竭。Maripuri等[18]观察了24例干燥综合征肾脏损害患者，16例随访超过1年，其中14例肾功能稳定，2例肾功能恶化，但均未进展至ESRD。本组患者5年、10年人肾存活率均较高，仅2例患者出现SCr倍增，无死亡患者。说明干燥综合征肾脏损害患者远期预后相对较好。本文统计5年肾存活率100%，10年为98.67%，主要与肾间质慢性程度、球蛋白和IgG水平及Hb水平有关。

干燥综合征为一种慢性疾病，目前尚无根治的方法，主要是对症治疗、缓解症状。累及肾脏时也以对症治疗为主，如用枸橼酸钾、NaHCO3或补钾药纠正酸中毒、低钾血症。任红等[17]观察30例干燥综合征合并肾功能不全患者，采用免疫抑制剂治疗后，26例患者肾功能恢复或稳定，预后较好。目前认为肾脏病理上存在明显淋巴细胞和浆细胞浸润，或伴临床高γ球蛋白血症者，需激素联合其他免疫抑制剂治疗，疗效较好，肾功能会恢复或长期稳定。本研究发现，采用免疫抑制剂治疗的患者，无论是大剂量还是小剂量，SCr均较对症治疗下降明显。

小结:本研究统计了75例原发性干燥综合征肾脏损害患者的临床表现、肾脏病理、治疗方案与预后的关系，结果发现总体远期预后较好。影响患者远期预后的主要因素为肾间质慢性化程度、高球蛋白血症、高IgG及贫血。

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