不同药物治疗多囊卵巢综合征的疗效分析

杨军

【摘要】 目的：分析比较达英-35、妈富隆、地屈孕酮、黄体酮、二甲双胍治疗多囊卵巢综合征的临床疗效。方法：将100例多囊卵巢综合征患者按照治疗方式不同分为达英-35组、妈富隆组、地屈孕酮组、黄体酮组、二甲双胍组各20例，在用药3个月后测定各组的血LH、睾酮水平并比较。结果：达英-35组、妈富隆组、地屈孕酮组、黄体酮组的血LH均明显下降（P<0.05），且达英-35组、黄体酮组的效果明显优于妈富隆组、地屈孕酮组（P<0.05）。达英-35组、妈富隆组、二甲双胍组的血睾酮水平均明显下降（P<0.05），且达英-35组明显优于二甲双胍组，二甲双胍组明显优于妈富隆组（P<0.05）。结论：达英-35治疗多囊卵巢综合征效果明显，药物的联合治疗效果更好。

【关键词】 多囊卵巢综合征； 达英-35； 妈富隆； 地屈孕酮； 黄体酮； 二甲双胍

Curative Effect Analysis of Different Drugs in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome/YANG Jun.//Medical Innovation of China，2014，11（16）：035-038

【Abstract】 Objective：To analyze and compare the clinical efficacy of Diane-35，Marvelon，Dydrogesterone，Progesterone，Metformin in the treatment of polycystic ovary syndrome.Method：According to the different ways of treatment，100 patients with polycystic ovary syndrome were randomly divided into the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group，the Metformin group，20 cases in each group.Serum LH and serum testosterone of all the groups were measured and compared after 3 months of treatment.Result：After the treatment，serum LH of the Diane-35 group，the Marvelon group，the Dydrogesterone group，the Progesterone group were significantly decreased（P<0.05），and the effects of the Diane-35 group，Progesterone group were significantly better than the Marvelon group and Dydrogesterone group（P<0.05）.The level of serum testosterone of the Diane-35 group，the Marvelon group and the Metformin group were significantly decreased（P<0.05），and the Diane-35 group was significantly better than the Metformin group，the Metformin group was significantly better than the Marvelon group（P<0.05）.Conclusion：The Diane-35 treatment of polycystic ovary syndrome（PCOS） patients with obvious effect，and drug combination maybe get better curative effect.

【Key words】 Polycystic ovary syndrome； Diane-35； Marvelon； Dydrogesterone； Progesterone； Metformin

First-authors address： The Central Hospital of Shantou City，Shantou 515031，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.011

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种最常见的妇科内分泌疾病，在全体妇女中，PCOS的人群发病率为1%～4%，在育龄妇女群体中发病率达5%～10%，随机超声扫描普查为22%，是引起不孕的重要原因之一[1-3]。该疾病以雄激素过高的临床或生化表现、持续无排卵、卵巢多囊样改变为特征。其重要的内分泌特征是黄体生成素（luteotropic hormone，LH）升高、雄激素睾酮（testosterone，T）升高[4]。升高的LH、雄激素互为因果，互相促进，推动着疾病的发展，加重着雄激素过多、持续无排卵的恶性循环，最终导致月经稀发、不孕等临床表现。因此降低LH、血雄激素水平，打破恶性循环就成了PCOS治疗中的重要一环，目前常用的药物有达英-35、妈富隆、地屈孕酮、黄体酮、二甲双胍，本研究对这些药物治疗PCOS的疗效进行分析、评价，以期在PCOS的治疗中找到更合适的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2012年1月-2014年1月在本院门诊就诊的100例育龄PCOS不孕患者，按照随机数字表法将其分为达英-35组、妈富隆组、地屈孕酮组、黄体酮组、二甲双胍组各20例，各组平均年龄分别为（25±2.5）岁、（23±3.2）岁、（24±2.6）岁、（25±2.4）岁、（27±1.8）岁。

1.2 诊断标准及排除标准 PCOS患者诊断标准采用2003年欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的鹿特丹专家会议推荐的标准[5-6]：（1）稀发排卵或无排卵；（2）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；（3）超声表现为多囊卵巢（一侧或双侧卵巢有12个以上直径为2～9 mm的卵泡）。（4）上述3条中符合2条者诊断为PCOS。同时并排除其他高雄激素血症，并除外甲状腺、肾上腺疾病，无高血压、糖尿病等合并症及并发症，至少3个月未用过任何激素类药物。

1.3 方法

1.3.1 达英-35与妈富隆组 患者于月经来潮或撤药性出血第2～5天开始服用达英-35或妈富隆，1片/次，1次/d，连续治疗21 d，共3个周期。

1.3.2 地屈孕酮与黄体酮组 患者于月经来潮或撤药性出血第16～25天加用地屈孕酮或黄体酮，共3个周期。

1.3.3 二甲双胍组 患者服用二甲双胍500 mg/次，口服，3次/d，连续治疗3个周期。

1.4 观察指标 患者在治疗前后于月经周期第2～4天或闭经患者B超检查没有优势卵泡时早8时抽空腹静脉血，应用化学发光法检测黄体生成素（luteotropic hormone，LH）、促卵泡激素（follicle stimulating hormone，FSH）、雌二醇（estradiol，E2）和睾酮（testosterone，T），记录治疗前后血LH、T值，分析比较。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 各组治疗前后血LH变化的比较 各组经不同药物治疗后LH值普遍有所降低，经统计分析可以得出，达英-35组、妈富隆组、地屈孕酮组、黄体酮组的血LH均明显下降（P<0.05），但二甲双胍的血LH降低效果不明显（P>0.05）；进一步对达英-35、妈富隆、地屈孕酮、黄体酮降低LH的程度进行方差分析得出，通过（治疗前LH-治疗后LH）可得，达英-35为（8.3±2.4）mIu/mL，妈富隆为（5.2±1.8）mIu/mL，地屈孕酮为（5.0±1.6）mIu/mL，黄体酮为（8.4±3.2）mIu/mL，它们降低LH的疗效并不完全相同（P<0.05），进一步两两比较得出，达英-35与黄体酮降低LH的疗效相似均明显优于妈富隆和地屈孕酮（P<0.05），见表1。

表1 各组治疗前后血LH变化的比较（x±s） mIu/mL

2.2 各组治疗前后血睾酮T变化的比较 各组经不同药物治疗后T值亦有所降低，经统计分析可以得出达英-35组、妈富隆组、二甲双胍组的血睾酮水平均明显下降（P<0.05），但地屈孕酮、黄体酮降低T的效果不明显（P>0.05）；进一步对达英-35、妈富隆、二甲双胍降低T的程度进行方差分析，通过（治疗前T-治疗后T）得出，达英-35为（0.8±0.5）ng/mL，妈富隆为（0.4±0.3）ng/mL，二甲双胍为（0.6±0.4）ng/mL，它们降低T的疗效并不完全相同（P<0.05），进一步两两比较得出，达英-35明显优于妈富隆，而妈富隆明显优于二甲双胍（P<0.05），见表2。

表2 各组治疗前后血睾酮T变化的比较（x±s） ng/mL

3 讨论

多囊卵巢综合征的病因尚未完全明了，普遍认为由于垂体对促性腺激素释放激素敏感性增高，分泌过量LH，刺激卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。循环中97%～99%的雄激素与性激素结合球蛋白（SHBG）结合，少量（<2%）呈游离状态，其代谢清除率受SHBG结合力影响。与SHBG结合的雄激素不参加外周组织代谢转化。在PCOS中，雄激素生成增多，而SHBG减少，游离雄激素增多，活性增强，高雄激素血症使卵巢颗粒细胞早期黄素化而闭锁，抑制卵泡发育和成熟，并且使卵巢包膜纤维化和包膜增厚[7]。但小卵泡仍能分泌一定量的雌二醇，加上雄激素在外周芳香化酶作用下转化为雌酮。持续分泌的雌酮和雌二醇对下丘脑和垂体LH分泌呈正反馈和对FSH分泌的负反馈抑制，使LH持续高水平，无LH峰出现，故无排卵。高LH又刺激卵巢分泌雄激素，从而形成高LH，高雄激素，无排卵的恶性循环。与此相关的临床表现为月经稀发、不孕，还有多毛、痤疮、肥胖、黑棘皮征等。而且由于长期无排卵，PCOS患者子宫内膜受到雌激素期单一作用而无孕激素对抗，较易发生子宫内膜增生过长，引起功能失调性子宫出血，甚至有患者在数年后发展为子宫内膜癌。因此PCOS应及时治疗，治疗的关键是打断恶性循环，重点是降低高LH、高雄激素血症。

绝经前卵巢分泌的雄激素占总量的25%，抑制卵巢产生雄激素是治疗卵巢性高雄激素血症的最主要方法。口服避孕药（oral contraceptive，OC）是首选治疗。OC为雌孕激素联合制剂，雌激素孕激素协同抑制LH和FSH的分泌，同时抑制月经中期促性腺激素峰，从而使卵巢睾酮（T）、雄烯二酮（A）的分泌减少。OC中的炔雌醇（EE）能促进肝脏产生SHBG水平使血清游离睾酮（FT）、A下降。此外，孕激素还能抑制皮肤5α还原酶活性，抑制双氢睾酮（DHT）结合到雄激素受体上，提高T和DHT的代谢清除率。同时OC还可直接作用于子宫内膜，阻止子宫内膜增生过长病变和调整月经周期[8]。

从本研究结果可以看出，达英-35无论是在降低LH还是雄激素水平都有显著的效果。达英-35是第3代口服避孕药，每片含醋酸环丙孕酮（CPA）2 mg和炔雌醇0.035 mg。除具有一般OC的作用外，CPA为雄激素拮抗剂，可抑制雄激素合成限速酶细胞色素P45017α-羟化酶的活性，减少雄激素合成；并在靶器官与雄激素竞争结合受体，阻断雄激素的外周作用，还可以促使睾酮向双氢睾酮转化减少[9-10]。通过抑制下丘脑、垂体分泌LH，抑制卵泡膜细胞高雄激素生成，恢复下丘脑垂体-卵巢轴的正常功能[11]。同时雄激素水平降低还可增加胰岛素敏感性，改善胰岛素抵抗，改善月经失调，增强了促排卵作用，恢复正常排卵，提高受精率[12]。加上炔雌醇升高性激素结合球蛋白（SHBG）降低游离睾酮水平的作用，所以使达英-35在疗效上有更突出的表现[13]。

妈富隆也是口服避孕药，每片含去氧孕烯0.15 mg和炔雌醇0.03 mg，与达英-35的成分差别在于孕激素是去氧孕烯，从研究结果可以看出，去氧孕烯的降低LH和雄激素的作用要弱于醋酸环丙孕酮、黄体酮。因此在使用时可以和另外的药物合用，比如二甲双胍以增强疗效，达到最佳效果。

众所周知，大剂量OC有增加胰岛素抵抗的副作用，但研究表明低剂量OC对胰岛素和葡萄糖影响很小，临床使用是安全的。因此建议在治疗时OC与双胍类药物等胰岛素增敏剂合用，效果会更好。

孕激素后半周期疗法不仅可使患者定期出现撤退性出血，子宫内膜受到孕激素作用而得到保护，而且有研究显示，单纯孕激素疗法对黄体生成素的过高分泌同样有抑制作用，应用一段时间后有可能使患者恢复排卵。本研究结果显示，黄体酮可显著降低LH，疗效与达英-35类似，但需肌肉注射，引起患者疼痛，依从性较差；另外降低雄激素的疗效不明显，往往不作为首选和单独使用，使用时建议与别的有降低T的药物合用。

50%PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。过量胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，可增加LH释放并促进雄激素的分泌，且可通过抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，使游离睾酮增加。二甲双胍是双胍类口服降糖药，可以增强全身胰岛素的敏感性，可增加肌肉周围组织对胰岛素的敏感性，促进外周组织葡萄糖的摄取和利用，并同时抑制肝脏葡萄糖产生，抑制肝糖原的输出，降低肠道葡萄糖吸收从而降低血糖。另一方面，它可以在受体后水平提高外周组织对胰岛素的敏感性， 使餐后胰岛素分泌减少， 减轻高胰岛素血症，从而改善胰岛素抵抗，并由此减少垂体LH的释放，减少雄激素的分泌。可见，二甲双胍是通过降低胰岛素和雄激素水平，阻断了体内内分泌紊乱的恶性循环，起到治疗PCOS的作用。有研究认为，如PCOS患者对克氯米芬促排卵的反应不佳，加用二甲双胍可能取得良好的疗效[14]。另外由于胰岛素抵抗是PCOS的重要发病特征，而PCOS是性别特异性的代谢综合征类型，常伴有糖耐量异常，10%患者40多岁时伴有2型糖尿病、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇增高、高密度脂蛋白胆固醇降低。因此PCOS是糖尿病和代谢综合征与心血管事件的高危因素[15]。二甲双胍通过降低血糖，降低血中纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI21）、游离脂肪酸和甘油三酯的水平，增加机体溶血栓的能力，抗动脉硬化，从而预防和延缓PCOS对心血管的不利影响[8]。从本研究结果可看出，二甲双胍改善高LH作用不明显，这一点与已有的一些研究结果不相符，这可能与样本量、样本差异有关，将在今后的研究中作进一步探索，而其降低高雄激素血症的作用也不如达英-35、妈富隆等药物显著，因此较少单独使用。由于它同时具有的良好的胰岛素增敏、调节糖脂代谢作用，往往和其他药物联合使用以达到降LH、降T，改善胰岛素抵抗等内分泌紊乱的最佳治疗效果。

从本研究可以得出，在PCOS的治疗中，不同的药物都有各自的特点，达英-35在降低LH和T方面疗效显著；妈富隆次之；黄体酮有着类似达英-35的降低LH作用，但降低T的作用不明显；二甲双胍虽然降LH、T的作用稍逊色，但在胰岛素抵抗，糖脂代谢方面有自己的优势，在治疗时根据患者的特点将药物适当的搭配进行联合治疗可能取得更好的疗效。

参考文献

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（收稿日期：2014-04-08） （本文编辑：欧丽）

妈富隆也是口服避孕药，每片含去氧孕烯0.15 mg和炔雌醇0.03 mg，与达英-35的成分差别在于孕激素是去氧孕烯，从研究结果可以看出，去氧孕烯的降低LH和雄激素的作用要弱于醋酸环丙孕酮、黄体酮。因此在使用时可以和另外的药物合用，比如二甲双胍以增强疗效，达到最佳效果。

众所周知，大剂量OC有增加胰岛素抵抗的副作用，但研究表明低剂量OC对胰岛素和葡萄糖影响很小，临床使用是安全的。因此建议在治疗时OC与双胍类药物等胰岛素增敏剂合用，效果会更好。

孕激素后半周期疗法不仅可使患者定期出现撤退性出血，子宫内膜受到孕激素作用而得到保护，而且有研究显示，单纯孕激素疗法对黄体生成素的过高分泌同样有抑制作用，应用一段时间后有可能使患者恢复排卵。本研究结果显示，黄体酮可显著降低LH，疗效与达英-35类似，但需肌肉注射，引起患者疼痛，依从性较差；另外降低雄激素的疗效不明显，往往不作为首选和单独使用，使用时建议与别的有降低T的药物合用。

50%PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。过量胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，可增加LH释放并促进雄激素的分泌，且可通过抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，使游离睾酮增加。二甲双胍是双胍类口服降糖药，可以增强全身胰岛素的敏感性，可增加肌肉周围组织对胰岛素的敏感性，促进外周组织葡萄糖的摄取和利用，并同时抑制肝脏葡萄糖产生，抑制肝糖原的输出，降低肠道葡萄糖吸收从而降低血糖。另一方面，它可以在受体后水平提高外周组织对胰岛素的敏感性， 使餐后胰岛素分泌减少， 减轻高胰岛素血症，从而改善胰岛素抵抗，并由此减少垂体LH的释放，减少雄激素的分泌。可见，二甲双胍是通过降低胰岛素和雄激素水平，阻断了体内内分泌紊乱的恶性循环，起到治疗PCOS的作用。有研究认为，如PCOS患者对克氯米芬促排卵的反应不佳，加用二甲双胍可能取得良好的疗效[14]。另外由于胰岛素抵抗是PCOS的重要发病特征，而PCOS是性别特异性的代谢综合征类型，常伴有糖耐量异常，10%患者40多岁时伴有2型糖尿病、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇增高、高密度脂蛋白胆固醇降低。因此PCOS是糖尿病和代谢综合征与心血管事件的高危因素[15]。二甲双胍通过降低血糖，降低血中纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI21）、游离脂肪酸和甘油三酯的水平，增加机体溶血栓的能力，抗动脉硬化，从而预防和延缓PCOS对心血管的不利影响[8]。从本研究结果可看出，二甲双胍改善高LH作用不明显，这一点与已有的一些研究结果不相符，这可能与样本量、样本差异有关，将在今后的研究中作进一步探索，而其降低高雄激素血症的作用也不如达英-35、妈富隆等药物显著，因此较少单独使用。由于它同时具有的良好的胰岛素增敏、调节糖脂代谢作用，往往和其他药物联合使用以达到降LH、降T，改善胰岛素抵抗等内分泌紊乱的最佳治疗效果。

从本研究可以得出，在PCOS的治疗中，不同的药物都有各自的特点，达英-35在降低LH和T方面疗效显著；妈富隆次之；黄体酮有着类似达英-35的降低LH作用，但降低T的作用不明显；二甲双胍虽然降LH、T的作用稍逊色，但在胰岛素抵抗，糖脂代谢方面有自己的优势，在治疗时根据患者的特点将药物适当的搭配进行联合治疗可能取得更好的疗效。

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（收稿日期：2014-04-08） （本文编辑：欧丽）

妈富隆也是口服避孕药，每片含去氧孕烯0.15 mg和炔雌醇0.03 mg，与达英-35的成分差别在于孕激素是去氧孕烯，从研究结果可以看出，去氧孕烯的降低LH和雄激素的作用要弱于醋酸环丙孕酮、黄体酮。因此在使用时可以和另外的药物合用，比如二甲双胍以增强疗效，达到最佳效果。

众所周知，大剂量OC有增加胰岛素抵抗的副作用，但研究表明低剂量OC对胰岛素和葡萄糖影响很小，临床使用是安全的。因此建议在治疗时OC与双胍类药物等胰岛素增敏剂合用，效果会更好。

孕激素后半周期疗法不仅可使患者定期出现撤退性出血，子宫内膜受到孕激素作用而得到保护，而且有研究显示，单纯孕激素疗法对黄体生成素的过高分泌同样有抑制作用，应用一段时间后有可能使患者恢复排卵。本研究结果显示，黄体酮可显著降低LH，疗效与达英-35类似，但需肌肉注射，引起患者疼痛，依从性较差；另外降低雄激素的疗效不明显，往往不作为首选和单独使用，使用时建议与别的有降低T的药物合用。

50%PCOS患者存在不同程度的胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症。过量胰岛素作用于垂体的胰岛素受体，可增加LH释放并促进雄激素的分泌，且可通过抑制肝脏性激素结合球蛋白合成，使游离睾酮增加。二甲双胍是双胍类口服降糖药，可以增强全身胰岛素的敏感性，可增加肌肉周围组织对胰岛素的敏感性，促进外周组织葡萄糖的摄取和利用，并同时抑制肝脏葡萄糖产生，抑制肝糖原的输出，降低肠道葡萄糖吸收从而降低血糖。另一方面，它可以在受体后水平提高外周组织对胰岛素的敏感性， 使餐后胰岛素分泌减少， 减轻高胰岛素血症，从而改善胰岛素抵抗，并由此减少垂体LH的释放，减少雄激素的分泌。可见，二甲双胍是通过降低胰岛素和雄激素水平，阻断了体内内分泌紊乱的恶性循环，起到治疗PCOS的作用。有研究认为，如PCOS患者对克氯米芬促排卵的反应不佳，加用二甲双胍可能取得良好的疗效[14]。另外由于胰岛素抵抗是PCOS的重要发病特征，而PCOS是性别特异性的代谢综合征类型，常伴有糖耐量异常，10%患者40多岁时伴有2型糖尿病、三酰甘油及低密度脂蛋白胆固醇增高、高密度脂蛋白胆固醇降低。因此PCOS是糖尿病和代谢综合征与心血管事件的高危因素[15]。二甲双胍通过降低血糖，降低血中纤溶酶原激活剂抑制剂（PAI21）、游离脂肪酸和甘油三酯的水平，增加机体溶血栓的能力，抗动脉硬化，从而预防和延缓PCOS对心血管的不利影响[8]。从本研究结果可看出，二甲双胍改善高LH作用不明显，这一点与已有的一些研究结果不相符，这可能与样本量、样本差异有关，将在今后的研究中作进一步探索，而其降低高雄激素血症的作用也不如达英-35、妈富隆等药物显著，因此较少单独使用。由于它同时具有的良好的胰岛素增敏、调节糖脂代谢作用，往往和其他药物联合使用以达到降LH、降T，改善胰岛素抵抗等内分泌紊乱的最佳治疗效果。

从本研究可以得出，在PCOS的治疗中，不同的药物都有各自的特点，达英-35在降低LH和T方面疗效显著；妈富隆次之；黄体酮有着类似达英-35的降低LH作用，但降低T的作用不明显；二甲双胍虽然降LH、T的作用稍逊色，但在胰岛素抵抗，糖脂代谢方面有自己的优势，在治疗时根据患者的特点将药物适当的搭配进行联合治疗可能取得更好的疗效。

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（收稿日期：2014-04-08） （本文编辑：欧丽）