妊娠期糖尿病致病因素的研究进展

荀生丽孔祥

妊娠期糖尿病致病因素的研究进展

荀生丽①孔祥②

妊娠期糖尿病是妊娠期的一种常见病，可以引发多种并发症。临床研究发现其主要致病因子为抗胰岛素样物质增加和β细胞分泌降低。对妊娠期糖尿病深入研究，有利于更深层次的了解该疾病的发生发展过程，从而有利于更好地预防控制妊娠期糖尿病，将其对母婴危害降到最低。目前研究表明多种因素可能与妊娠期糖尿病的发生发展存在联系。现综述近年来妊娠期糖尿病致病因素的研究进展。

妊娠期糖尿病； 致病因素； 诊断

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus， GDM）是指妊娠期发生的或者妊娠期首次发现的不同程度的糖耐量异常，包括了妊娠前已存在但被漏诊的孕前糖尿病患者[1]。全球GDM发生率明显增加，世界各国报道发生率1%～14%[2]，我国GDM发生率1%～5%。GDM的发生病因复杂，对母儿危害较多，最常见的并发症是巨大儿，其他如流产﹑肩难产﹑产道裂伤﹑产后出血﹑剖宫产率增加﹑妊娠期高血压﹑羊水过多﹑产妇酮症酸中毒﹑感染等，且患者远期糖尿病﹑子代远期肥胖及糖尿病发生率高。因此对妊娠期糖尿病的致病因素的研究极为重要，本文就此进行综述。

1 妊娠期糖尿病的高危因素

1.1 孕妇肥胖 国内外多机构研究均发现肥胖是糖尿病患者的高危因素，大约一半的患者体重超标[3]，初次产检体重指数（BMI）超过35尤其为高危因素。高体重指数与促炎症反应关系密切，认为肥胖是一种低度慢性系统性炎症状态。脂肪组织作为炎性细胞因子可能的来源，决定了肥胖﹑低度炎症状态﹑胰岛素抵抗之间存在联系，肥胖及低度炎症状态与2型糖尿病之间存在联系，肥胖与妊娠期糖尿病同样也存在联系。如能通过节食﹑适量运动控制体重，部分糖尿病患者血糖可以恢复至正常范围。但是妊娠期糖尿病孕妇，节食的前提，需要注意尿酮体指标，过分饥饿则不能够为胎儿提供足量营养，导致胎儿生长受限，甚至发生畸形；需在营养科医师指导下进行饮食控制。

1.2 黑棘皮征﹑多囊卵巢综合征 黑棘皮征患者往往同时存在多个患糖尿病的高危因素，并且容易患糖尿病[4]。在具备患有糖尿病诸多危险因素以及已诊断为糖尿病的患者中，黑棘皮征发生率极高。在生物物理学参数中，黑棘皮征与空腹胰岛素高水平和胰岛素抵抗相关联，甚至认为，黑棘皮征与高胰岛素血征和胰岛素抵抗有关联，是证据确凿的[5]。黑棘皮征与多囊卵巢综合征常同时出现，前者可以是后者的临床表现之一，多囊卵巢综合征常伴有胰岛素抵抗和高胰岛素血症，与妊娠期糖尿病的主要发病机理相交叉。

1.3 高血压和代谢综合征 妊娠期高血压病的可能病因包括子宫螺旋小动脉重铸不足﹑炎症免疫过度激活﹑血管内皮细胞受损﹑遗传易感﹑营养缺乏﹑胰岛素抵抗等。有研究发现，妊娠期糖尿病更常见于妊娠期高血压疾病中，妊娠期糖尿病在妊高征的各种病例中均比较常见，有研究者统计其发生率：子痫中3.9%，重度子痫前期中4.5%，轻度子痫前期中4.4%，妊娠期高血压中血压良好控制者2.7%。

1.4 遗传易感 下述情况易患妊娠期糖尿病发生率明显增加，考虑与遗传易感有关：一级亲属患2型糖尿病；孕妇高龄；前次妊娠系糖尿病或分娩过巨大儿（≥4000 g）；孕妇自己系巨大儿；多产次，孕妇身材矮小等。

2 糖尿病的致病因子检测

目前考虑可能导致妊娠期糖尿病主要致病因子为抗胰岛素样物质增加和β细胞分泌降低。妊娠期糖尿病孕妇存在慢性β细胞缺陷，该缺陷也可能发生于妊娠期前。因胰岛素抵抗[6]，胰岛β细胞代偿不足，致孕期首次在临床上检测出血糖偏高，并诊断为妊娠期糖尿病。胰岛素抵抗与慢性亚临床系统性炎症密切相关，脂肪细胞分泌的细胞因子主要包括肿瘤坏死因子α，白介素-6，单核细胞趋化蛋白1等可影响机体的能量摄入﹑存储﹑代谢，干扰胰岛素的生理作用，与胰岛素抵抗的发生有密切联系，通过多种途径影响胰岛素的作用，参与胰岛素抵抗的发生发展，从而对妊娠期糖尿病产生影响。

2.1 YKL-40 YKL-40又名人类软骨糖蛋白-39 （HCgp-39），是哺乳动物18糖基水解酶家族成员，在软骨细胞及骨肉瘤细胞（MG-63）中大量分泌，其一条肽链氨基端的起始3个氨基酸——酪氨酸﹑赖氨酸和亮氨酸的符号分别为Y﹑K和L，相对分子质量约为40 000而被称为YKL-40。YKL-40含383个氨基酸[7]，编码的蛋白序列与糖基水解酶相似，基于其氨基酸序列。YKL-40分布在人体正常组织，其表达的高低与细胞活性呈正相关，当组织快速增殖﹑显著分化﹑和形态学发生变化时，YKL-40有高表达。YKL-40是一种自身控制分泌的蛋白，随年龄增长分泌增多，研究表明年龄是影响血浆中YKL-40浓度的重要因素[8]。YKL-40在人体组织中广泛参与细胞的增殖﹑分化﹑生长﹑抗凋亡﹑侵袭和转移﹑血管发生﹑炎性反应以及肿瘤细胞外基质的组织重新构塑等多种生命细胞活动。已经评估出YKL-40在多种疾病的血清中均有表达，如风湿性关节炎﹑骨关节炎﹑肝纤维化﹑恶性胶质瘤﹑哮喘﹑慢性阻塞性肺疾病[9]﹑2型糖尿病[10]﹑1型糖尿病[11]﹑炎症性肠病﹑心血管疾病[12]﹑复发性卵巢癌﹑妊娠期糖尿病。白细胞介素-6对调控血浆中YKL-40浓度起重要作用，肿瘤坏死因子α无调控作用[13]。YKL-40血浆等离子体浓度是作为炎症因子的一个新的生物标志物，主要由炎症组织中的巨噬细胞和中性粒细胞产生，不同于由肝细胞产生的CRP主要对高白介素-6产生应答，YKL-40是独立存在的。空腹血糖﹑空腹胰岛素水平，白介素-6﹑肿瘤坏死因子α和血清YKL-40水平存在明确的关系。可以证明，与正常对照相比，2型糖尿病患者血浆YKL-40上升。多元回归分析发现，肿瘤坏死因子α以及快速血糖都与YKL-40有明显关系，但YKL-40与肥胖参数没有明确关系，并且不会随血糖﹑血胰岛素的急剧变化而变化，但是认为YKL-40是独立于肥胖的与空腹血糖及白介素-6水平有固定关系的一种炎症因子。

2.2 TNF-α及OPG 妊娠期TNF-α主要由胎盘和脂肪组织合成和分泌。细胞受到TNF-α刺激时能诱导胰岛素受体底物IRS-1丝氨酸磷酸化，阻碍IRS-1络氨酸磷酸化，降低IRS-1与胰岛素结合的能力，从而抑制胰岛素下游信号通路和胰岛素的作用。肥胖患者TNF-α明显增加，TNF-α诱发胰岛素抵抗[14]：（1）刺激升血糖激素，如胰岛高血糖素﹑肾上腺素的分泌，产生胰岛素抵抗的效应；（2）调控脂肪细胞因子表达，促进脂解作用，使血浆游离脂肪酸水平上升，甘油三酯和极低密度脂蛋白增加，间接引起胰岛素抵抗；（3）抑制肝细胞和胰岛素结合与廓清，并通过抑制葡萄糖转运体的合成及胰岛素底物分子中络氨酸磷酸化，干扰胰岛素信号转导，降低胰岛素敏感性而诱发胰岛素抵抗。

OPG骨原壳蛋白又有翻译为护骨素﹑破骨细胞形成抑制因子，属于TNF受体家族成员。多个不同的组织可产生OPG，包括骨骼﹑心脏﹑血管（内皮细胞和血管平滑肌细胞）。OPG除存在于结缔组织中，也低浓度地存在于血液循环中，体外研究的数据表明，胰岛素可下调OPG在血管平滑肌中的表达，并观察到OPG增长，可能是糖尿病胰岛素抵抗的结果。在内皮细胞及血管平滑肌细胞中，炎性细胞因子如白介素-1可以使OPG高表达[15]，发现瘦素和IL-6以及OPG是糖尿病患者强大的预测因子，如果治疗策略旨在降低血清OPG﹑IL-6﹑瘦素水平的功能，那么对于改善糖尿病的血管功能，以及其他慢性炎症状态的血管疾病就是有效的[16]。

2.3 白介素-6 白介素-6与肥胖﹑体重指数存在联系，白介素-6与YKL-40也有关系，但是YKL-40不是肥胖的血清标志物，白介素-6是主要的前炎性反应因子，其与胰岛素抵抗及2型糖尿病关系密切，白介素-6诱导胰岛素抵抗，抑制胰岛素依赖的胰岛素受体络氨酸磷酸化，诱导细胞因子信号抑制物SOCS3的表达上调，从而影响胰岛素的信号转导。抑制胰岛素诱导的脂肪﹑蛋白质合成和葡萄糖转运。与2型糖尿病﹑妊娠期糖尿病存在密切关系。

2.4 MCP-1 MCP-1属于趋化因子家族，趋化因子是对白细胞具有趋化作用的一类小分子蛋白或多肽。肥胖者血清MCP-1与TNF-α明显高于正常体重者[17]，脂肪细胞分泌MCP-1吸引巨噬细胞到脂肪组织并促进IL-1和TNF-α的释放。而TNF-α刺激MCP-1从脂肪组织中释放[18]。MCP-1趋化单核细胞和T淋巴细胞，至发炎的脂肪和血管组织中，诱导单核细胞﹑内皮细胞表达黏附分子，使各种炎性细胞向病变部位聚集，对炎症因子IL-1﹑IL-4﹑TNF-α等的刺激作出应答，并维持炎症周期。除外各自独立的影响，TNF-α和MCP-1也直接影响血液单核细胞，表现为2型糖尿病和脑血管疾病风险增加。能抑制胰岛素介导的葡萄糖的摄取和胰岛素受体络氨酸磷酸化，MCP-1直接参与胰岛素抵抗，对血糖产生影响。

2.5 瘦素与脂联素 瘦素是一种由白色脂肪细胞分泌的激素，进入血液循环后参与糖﹑脂肪及能量代谢的调节，促使机体减少摄食，增加能量释放，抑制脂肪细胞的合成，进而使体重减轻。之前一直有研究认为瘦素水平的低下直接引起了胰岛素敏感性的下降。瘦素的缺乏在糖尿病胰岛素抵抗及相关的内分泌紊乱的病理中起着重要的作用。控制瘦素缺陷同治疗胰岛素抵抗一样重要[19]。研究发现可溶性瘦素受体sOB-R是瘦素与胰岛素抵抗之间的缓冲剂。瘦素与糖代谢中的胰岛素有直接关联，sOB-R是瘦素在人类循环中主要的结合受体，因为sOB-R是作为一个缓冲区来维持循环中未结合瘦素的生物利用度，故被看作为一个调制因素。研究一致显示sOB-R与肥胖和胰岛素抵抗指数呈负相关。sOB-R可以延迟血循环中瘦素的清除时间，增加瘦素的利用率。sOB-R调整了瘦素对胰岛素敏感性的影响，并通过对胰岛素受体底物的外围的影响，从而影响胰岛素敏感性。

脂联素（Adiponectin）是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是一种胰岛素增敏激素。研究发现，脂联素水平能预示2型糖尿病和冠心病的发展，脂联素是由脂肪细胞产生的具有胰岛素抵抗﹑抗细胞凋亡﹑抗炎等性能[20]。

3 胎盘激素

妊娠期间，胎盘分泌的激素如雌二醇﹑催乳素﹑孕酮﹑皮质醇﹑胎盘胰岛素酶等对胰岛素均有拮抗作用，随着妊娠的进展，胎盘分泌的激素增加，而孕妇对胰岛素的需求量增加，孕妇对胰岛素的敏感性降低，导致胰岛素分泌受限的孕妇血糖增加，易发生妊娠期糖尿病。

4 活性氧和铁的作用

4.1 活性氧 包括超氧负离子﹑过氧化氢﹑羟自由基，正常代谢反应中，活性氧在活细胞中连续不断地产生，活性氧的存在主要是容易导致妊娠期糖尿病并发症的发生，尤其线粒体活性氧可以导致肾损伤[21]，糖尿病并发症发生的重要原因是线粒体电子传递链的存在。活性氧的过度存在，可以对核酸﹑脂类﹑蛋白质产生不同程度的氧化性损伤。现有研究发现，氧化应激在控制好的糖尿病中无明显增加，氧化应激在高糖化血红蛋白水平，可以导致血糖水平的变化[22]。

4.2 铁的作用 有研究认为如果在孕早期不存在贫血，但有患糖尿病高的风险时，过多补充铁剂，可能会增加糖尿病的患病率[23]，过高的铁负荷以及铁代谢紊乱与糖代谢紊乱有关[24]。在铁负荷过高的病例中，铁结合剂治疗有效阻止糖尿病的发生。健康者定期献血可以有效改善糖代谢，糖尿病患者血清铁储备明显偏高[25]。高血红蛋白水平在孕早期是患糖尿病的独立的风险因素，而低血红蛋白水平甚至贫血则降低糖尿病风险。故认为血清铁储备正常水平的孕妇，过度摄铁反而是危险因素[26]。

5 糖尿病诊断

5.1 糖耐量试验及血糖水平 2010年，IADPSG推荐孕24～28周孕妇一次性口服75 g葡萄糖的糖耐量试验，据空腹血糖﹑口服葡萄糖后1 h﹑2 h血糖的检测结果，患者有1项及1项以上异常，则诊断为妊娠期糖尿病。OGTT前1天晚餐后禁食至少8 h至次晨9点前测试：5 min内口服75 g葡萄糖+300 mL液体，抽取空腹血糖﹑服糖1 h后血糖﹑2 h后血糖。数值分别低于5.1 mmol/L（92 mg/dL），10.0 mmol/L （180 mg/dL），8.5 mmol/L（153 mg/dL）；任何一点异常则诊断妊娠期糖尿病。或首次就诊时发现：空腹血糖≥7.0 mmol/L（126 mg/dL），随机血糖≥11.1 mmol/L （200 mg/dL），任意一项达标即可诊断妊娠期糖尿病。

5.2 糖化血红蛋白 糖化血红蛋白HbA1c即非酶促的血红蛋白的糖基化。HbA1c由血糖和血红蛋白结合而成，其浓度与红细胞寿命（平均120 d）和该时期内血糖平均浓度有关。正常孕妇，糖化血红蛋白HbA1c≥6.5%，HbA1c受红细胞的影响，在合并影响红细胞质和量的疾病（如肾脏疾明显减少病﹑溶血性贫血等）时，以及近期内大量失血，新生红细胞大量产生都会影响HbA1c检测结果，使HbA1c不能反映真正的血糖水平。HbA1c检测一般不受抽血时间﹑是否空腹﹑是否使用胰岛素等因素影响。检测结果反映近8～12周的血糖控制情况。而血糖检测反映即刻血糖水平。HbA1c很高的患者要警惕酮症酸中毒的发生。对妊娠糖尿病测定血糖同时，一定要监测HbA1c，并使其保持在8%以下。如此可避免巨大胎儿﹑死胎和畸形胎儿的发生。HbA1c检测结果可以协助诊断，但主要是指导治疗方案的调整。在医生干预1周后，孕妇HbA1c减少，如继续治疗，HbA1c可以以每周0.5%的速度减少[27]。如果空腹血糖超过患者HbA1c对应的预测值时，显示近期血糖控制不好，需要调整治疗方案。

5.3 糖化血白蛋白 糖化血白蛋白是血液中的葡萄糖与白蛋白和其他蛋白分子N末端发生非酶促糖基化反应而形成。由于血清中白蛋白的半衰期约为21 d，所以GSP可反映患者过去2～3周平均血糖水平，在反应血糖控制效果上比HbA1c敏感，故测定GSP监测的是短期血糖的改变。HbA1c及GSP可作为糖尿病患者发现并发症的指标。当血清蛋白浓度和半衰期发生明显变化时，会对GSP产生很大影响，故对肾病综合征﹑肝硬化﹑异常蛋白血症的患者，GSP结果不可靠。糖化血清蛋白正常值：NBT法：＜285 μmol/L（以14C标化的糖化白蛋白为标准参照物）。酮胺氧化酶法：122～236 μmol/L。GSP升高提示近2～3个月糖尿病控制不良；在临床工作中，糖化血白蛋白检测结果需与糖化血红蛋白及血糖检测参照，用于妊娠期糖尿病的诊断至及治疗。

综上所述，目前发现有相当多的因素与妊娠期糖尿病的发生发展有关，这些研究成果可以为临床工作者的诊疗提供可靠的依据。随着科技的发展。将会有更多更好的检测为我们提供信息，协助对妊娠期糖尿病做出更好的诊治工作，最大程度地降低母儿并发症的发生率，减少对母儿的危害。

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Research Progress of Pathogenic Factor of Gestational Diabetes Mellitus

/XUN Sheng-li， KONG Xiang.// Medical Innovation of China，2014，11（16）：146-150

Gestational diabetes mellitus（GDM） is a common disease during pregnancy. GDM can lead to many complications. Clinical studies have found that increased insulin resistance and decreased β-cell secretion are the main pathogenesis. The deep research in GDM， makes for a deeper understanding of the disease development， and to better prevention and control of GDM， minimize its safety threat to maternal and child. Current research suggests that many factors may link with the incidence of GDM development. The papers in recent years on the pathogenic factors of GDM progress are reviewed.

Gestational diabetes mellitus； Pathogenic factor； Diagnose

10.3969/j.issn.1674-4985.2014.16.048

2014-04-18） （本文编辑：王宇）

①江苏省扬州市妇幼保健院 江苏 扬州 225002

②江苏省扬州市苏北医院

荀生丽

First-author’s address： Yangzhou Maternal and Child Care Service Centre， Yangzhou 225002， China