直接凝血酶抑制剂抗凝治疗预防椎动脉支架术后再狭窄的随机对照研究

史兆荣，刘德志，周露露，张晓浩，侯华娟，王昭君，林 颖，徐格林

0 引 言

支架置入术是治疗症状性椎动脉狭窄的主要方法，然而支架术后再狭窄一直困扰着临床医师［1］。有文献报道，在各个部位的支架置入术后，即使进行规范的药物干预，术后3个月到4年再狭窄发生率仍在20%～40%之间，影响了其长期疗效［2-3］。因此，寻找预防支架术后再狭窄发生的有效方法具有重要的临床价值。

既往研究提示，直接凝血酶抑制剂抗凝治疗可有效预防冠状动脉球囊成形术后再狭窄［4］。但其在椎动脉支架术后再狭窄的预防作用尚未见相关报道。本研究通过设计前瞻性随机对照试验，旨在研究直接凝血酶抑制剂抗凝治疗对椎动脉支架术后再狭窄的预防效果并评估其安全性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 本研究是一项单中心前瞻性随机对照临床试验，经南京军区南京总医院伦理委员会批准，所有入组患者均签署知情同意书。患者是从2010年8月至2011年12月在南京卒中注册系统中筛选，共计59例患者符合椎动脉支架置入术手术适应证。入选标准为:①年龄18～80岁。②相关血管学检查提示责任血管位于椎动脉。颅外椎动脉症状性血管狭窄率≥50%或无症状性血管狭窄率≥70%;颅内椎动脉症状性血管狭窄率≥70%且规范药物治疗无效;③数字减影脑血管造影(digital subtraction angiography，DSA)确定病变长度能被1个支架覆盖，参考血管直径≥2 mm;④签署知情同意书。排除标准:①有严重出血倾向，近3个月内有颅内出血或颅外出血、活动性消化道溃疡;②相关药物不能耐受(造影剂、阿司匹林、氯吡格雷等);③患者基础情况不佳，如未良好控制的恶性高血压、严重的内科疾病及恶性肿瘤等;④血管基础情况差，如血管扭曲、变异、狭窄程度严重等。

1.2 直接凝血酶抑制剂抗凝治疗方案 椎动脉支架术前将符合纳入标准的患者采用区组随机分组的方法分为直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组及对照组。阿加曲班是临床运用最为广泛的直接凝血酶抑制剂。本研究直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组从术前2 d到术后3 d连续接受阿加曲班静脉滴注治疗(阿加曲班注射剂10 mg同等渗盐水配成250 mL静脉注射，滴注持续3 h，2次/d)，对照组不予阿加曲班治疗。所有患者其他伴随治疗一致:①术前3 d开始联合抗血小板治疗(阿司匹林片0.1 g联合氯吡格雷75 mg口服，1次/d)。②术后口服氯吡格雷(75 mg，口服，1次/d)6个月。③术后口服阿司匹林(0.1g，口服，1次/d)终身。④用药期间避免使用其他影响患者凝血功能的药物。

1.3 血管学检查 每名入组患者遵照指南［5］施行规范化标准化脑血管支架置入术，术后6～9个月复查DSA。脑血管造影片由2名以上有经验的神经介入医师借助脑血管造影分析系统判读分析。成功的脑血管支架置入术颅外定义为残余狭窄＜30%，颅内定义为术后狭窄率比术前减少＞50%。术后再狭窄定义为:①颅外椎动脉复查DSA置入支架附近5 mm内出现50%的狭窄，②颅内椎动脉复查DSA置入支架附近5 mm内出现50%的狭窄或复查时发现血管绝对管径较术后减小20%［6］。颅外狭窄率的测量采用北美动脉内膜剥脱术(American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NESID)的狭窄标准［7］;颅内狭窄率的测量采用华法令-阿司匹林治疗症状性颅内疾病(Warfarin-Aspirin Symptomatic Intracranial Disease ，WASID)方法［8］。

1.4 相关结果评估

1.4.1 安全性评估 直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组所有患者给药前及给药2 h后，监测凝血功能，测定APTT。对存在药物代谢障碍及出血风险患者，给药开始或药量变更6 h后测定部分活化凝血酶原时间(activated partial thromboplastin time，APTT)为佳。若APTT达到给药前值3倍则停止用药。安全事件主要为各器官出血、过敏反应及肝功能障碍。出现上述症状后立即停药，并以相应处理。

1.4.2 有效性评估 术后按时间点(1、3、6、9个月)行临床随访;术后6～9个月复查DSA。主要终点事件为存在支架术后再狭窄。次要终点事件包括目标病灶失败，即支架术后随访期间任何原因导致目标病灶再次血管重建;支架术后随访期间出血、任何类型卒中、心血管事件、死亡。

1.5 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计分析。计量资料采用平均数±标准差(±s)表示，组间比较采用t检验，计数资料组间比较采用Fisher精确概率法。以P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线资料分析 共59例患者入组，其中28例为凝血酶抑制剂抗凝治疗组，另31例入组对照组。1例患者椎动脉支架置入术失败、1例患者未行DSA复查，共计2例患者(直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组与对照组各1例)在随访中被排除，最终入组57例。2组的基线资料差异无统计学意义(P＞0.05)，见表1。术前、术中及随访时病变血管管径见表2。

表1 临床及造影基线资料Table 1 Baseline data of the patients

表2 57例卒中患者术前、术中及随访中病变血管管径变化Table 2 Changes of the lesion vessels diameters between pre-，intra-and post-operations

2.2 血管学评估结果

2.2.1 阿加曲班对椎动脉支架置入术后再狭窄的影响 术后6～9个月DSA复查结果提示，直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组支架内再狭窄2例(7.4%)、对照组 9例(30.0%)。直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组再狭窄率明显低于对照组，且差异有统计学意义(P=0.031)。

2.2.2 阿加曲班对椎动脉支架置入术后血管重建率的影响 目标血管重建率方面，直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组术后再狭窄发生1例(3.7%)、对照组为4例(13.3%)。目标血管重建率直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组低于对照组，但差异无统计学意义(P=0.356)。

2.3 临床评估结果

2.3.1 围手术期安全评估 所有直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组患者给药后2 h测定的APTT均在有效范围。直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组患者围手术期间均未发生出血性事件、过敏反应及肝功能障碍。

2.3.2 临床随访及终点事件评估 9个月随访2组复发卒中和短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack，TIA)(P=0.492)、死亡(P=1.000)及心血管事件(P=0.474)发生率差异均无统计学意义，见表3。其中对照组中死亡1例，死亡原因为消化性溃疡引起的大出血。

表3 57例卒中患者随访9个月临床结果［n(%)］Table 3 Results after 9 months follow-up n(%)

3 讨 论

本研究为单中心随机对照研究，在椎动脉支架置入术围手术期使用直接凝血酶抑制剂抗凝治疗，研究其对支架术后再狭窄的影响。研究结果提示围手术期使用直接凝血酶抑制剂抗凝治疗未出现出血事件、过敏反应及肝功能障碍等并发症，此治疗方法对预防支架内再狭窄(in-stent restenosis，ISR)具有一定安全性。术后6～9个月造影复查提示直接凝血酶抑制剂抗凝治疗可有效预防ISR的发生，直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组再次介入治疗的发生率明显减少。

椎动脉支架置入术是治疗椎动脉狭窄的重要方法。而手术治疗后病变血管的再狭窄一直是困扰手术医师的重要问题，影响了支架置入术的长期疗效。前期研究发现，抗凝药物及抗血小板等药物在大多数临床研究中不能完全预防支架再狭窄的发生［9-11］。且这些药物都存在造成出血等并发症的可能。因此，在上述基础上发现具备低并发症率和短疗程特点，且能有效预防支架再狭窄的新方法具有重要的临床意义。

支架术后再狭窄是机体在置入支架或球扩后对损伤内皮的修复反应。再狭窄的可能发生机制包括血管壁弹性回缩、附壁血栓形成、血管内膜增生、血管重塑等。血栓形成在再狭窄形成早期阶段中起着重要作用［12］。阿加曲班作为直接凝血酶抑制剂的代表，其相对分子量小，除有效抑制游离凝血酶外还可进入血栓内部，抑制与纤维蛋白原结合或血凝块中的凝血酶，抗凝作用明显［13-14］。前期研究已证实，在冠状动脉球囊成形术围手术期，使用直接凝血酶抑制剂阿加曲班抗凝治疗能有效地预防术后再狭窄的发生，且无严重出血事件发生［4］。本研究中直接凝血酶抑制剂抗凝治疗组亦使用阿加曲班在围手术期进行抗凝治疗，抗凝治疗期间未出现各器官出血等并发症。

支架术后再狭窄的形成与术后早期凝血酶活化及血小板的激活密切相关。而与肝素等抗凝药物相比，直接凝血酶抑制剂可更加有效抑制血小板聚集［15］。通过直接抑制凝血酶活化及血小板激活这2条途径，直接凝血酶抑制剂可起到预防再狭窄的作用。平滑肌细胞增殖亦是再狭窄的主要发生机制［16］，支架置入术后3～5 d是血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells，VSMCs)增殖的高峰［17］。既往研究提示，阿加曲班可有效抑制血管平滑肌细胞的增殖、移行，从而抑制再狭窄过程中新生内膜生成［18］。本研究中，围手术期持续的给药方式保证了早期有效抑制凝血酶及血小板聚集的药物浓度，同时也能抑制早期平滑肌细胞的增殖、移行，从而达到了预防支架再狭窄发生的效果。

糖尿病病史、年龄、吸烟史、支架数目与部位等均是支架术后再狭窄形成的危险因素［19-20］。本研究采用随机化设计，有助于减少此类混淆因素的影响。基线资料分析提示组间各变量无明显差异，故本研究中2组间再狭窄率的差异主要由直接凝血酶抑制剂引起。

在本研究中2组临床随访终点事件无明显差异，考虑可能原因如下:①本研究中大部分患者能按时完成临床随访及血管学随访，故多数再狭窄能早期发现，此时大部分患者未出现症状;②本研究仅在围手术期使用直接凝血酶抑制剂，对远期转归影响不大;③本研究入组的研究对象较少，故需要进一步增加大样本以观察其对临床预后的影响。综上所述，本研究证实围手术期直接凝血酶抑制剂抗凝治疗可安全有效地预防椎动脉支架术后再狭窄，为脑动脉支架术后再狭窄的预防提供了一定的依据。然而，本研究是单中心随机对照研究，样本量较小，因此有必要开展多中心、前瞻性的大样本随机对照研究进一步证实本研究结果。

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