重组人血小板生成素联合不同剂量糖皮质激素治疗血小板减少症的疗效和安全性研究

陈 莉

血小板减少症患者多由自身免疫抗体攻击血小板表面导致，其与患者自身血小板生成素(thrombo poietin，TPO)水平低下相关。糖皮质激素作为血小板减少症患者的首选治疗药物，其在老年伴高血压、糖尿病等并发症患者的应用中存在较大限制，长期大剂量应用可导致免疫力低下、骨质疏松及血管脆性增加[1]。

重组人血小板生成素(recombinant human thrombo poietin，rhTPO)是一种人工合成的TPO，是治疗血小板减少症患者的有效药物，其与糖皮质激素配伍可大幅改善患者预后，但是糖皮质激素的用量仍值得推敲[2]。本研究分析rhTPO联合不同剂量的糖皮质激素治疗血小板减少症的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年5月至2014年5月间在柳州市柳铁中心医院接受住院治疗的116例血小板减少症患者，将其按照随机数表法分为对照组与观察组，每组58例。对照组中男性26例，女性32例；年龄30～73岁，平均(48.73±8.16)岁；接受重组人血小板生成素联合常规剂量糖皮质激素治疗。观察组中男性27例，女性31例；年龄32～76岁，平均(49.21±7.05)岁；接受重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗。两组患者的基线资料无明显统计学差异，具有可比性。

1.2 纳入与排除标准

(1)纳入标准：所有患者均符合WHO制定的该病相关诊断标准，患者及家属在了解研究过程后均签署知情同意书。

(2)排除标准：妊娠及哺乳期妇女、合并严重肝肾功能障碍患者、精神异常患者。

1.3 治疗方法

两组患者均接受rhTPO治疗，即：1.5万U皮下注射，1次/d，连续注射14 d，期间若血小板计数增加＞50×109/L则提前停药。对照组患者同时接受常规剂量糖皮质激素治疗，醋酸泼尼松1 mg/(kg·d)，口服；观察组患者接受减量糖皮质激素治疗，口服醋酸泼尼松0.5 mg/(kg·d)。对于出血严重或者血小板计数＜10×109/L的患者应及时静脉输注血小板悬液。

1.4 观察指标

(1)血小板计数。患者接受治疗前、治疗后2周、4周，均抽取外周血测定血小板计数，判断药物起效情况。

(2)药物起效时间。接受不同治疗方案后，比较两组患者的血小板水平，血小板上升至50×109/L、75×109/L及100×109/L所需时间。

(3)凝血指标。观察接受治疗前后两组患者的凝血指标，包括凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血酶时间(APTT)及纤维蛋白原(FIB)等水平差异。

(4)治疗不良反应。观察两组患者接受不同治疗方案后的不良反应发生情况，包括发热、寒战、头晕以及肝肾功能异常等。

1.5 统计学方法

采用spss 18.0统计学软件对所得数据进行统计学分析，计量资料结果以均值±标准差(±s)表示，两组比较采用t检验，计数资料采用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 血小板计数

治疗前两组患者的血小板水平相比，差异无统计学意义(t=0.762，P＞0.05)。观察组患者接受重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗后2周和4周，血小板水平均明显高于对照组患者，差异有统计学意义(t=5.931，t=6.273；P＜0.05)，见表1。

表1 两组患者接受不同治疗方案前后血小板计数变化(109/L) (±s)

表1 两组患者接受不同治疗方案前后血小板计数变化(109/L) (±s)

2.2 起效时间

接受不同治疗方案后，观察组患者的血小板上升至≥50×109/L、≥75×109/L以及≥100×109/L时平均所需时间均显著少于对照组患者，差异有统计学意义(t=4.284，t=6.294，t=6.482；P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者接受不同治疗方案后血小板上升时间比较(d) (±s)

表2 两组患者接受不同治疗方案后血小板上升时间比较(d) (±s)

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2.3 凝血指标

两组患者接受不同治疗方案前的凝血指标值水平相比无差异，而接受重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗后观察组患者的PT、APTT值低于对照组，FIB水平高于对照组，其差异有统计学意义(t=5.392，t=6.183，t=7.273；P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者接受不同治疗方案前后凝血指标值差异(±s)

表3 两组患者接受不同治疗方案前后凝血指标值差异(±s)

2.4 治疗不良反应

两组患者接受不同治疗方案后的发热、寒战、头晕以及肝肾功能异常的不良反应发生率比较，观察组明显低于对照组患者，其差异有统计学意义(x2=7.017，x2=4.833，x2=5.199，x2=4.921；P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者接受不同治疗方案后不良反应比较[例(%)]

3 讨论

血小板减少症中免疫性血小板破坏增多是常见的主要因素之一，故治疗该病主要立足于抑制血小板的破坏及抗体形成[3]。目前，许多学者认为，除了自身抗体形成这一原因之外，T细胞介导的免疫调节障碍在血小板减少症形成中也具有重要意义。计成阜等[4]在对典型血小板减少症患者进行骨髓细胞检查发现，其巨核细胞增多且伴有成熟障碍，血清TPO水平直线降低，低于因骨髓增生能力不足导致的血小板减少患者。同时在动物实验中，本研究已经证实TPO的外源性加入可在短时间内提高外周血血小板水平[5-6]。由此意识到TPO可以应用于血小板减少症的治疗。

糖皮质激素是治疗血小板减少症的首选药物，加上TPO的良好治疗效果，TPO类药物联合糖皮质激素成为临床治疗血小板减少症的最佳方案[8]。在应用此治疗方案进行的临床案例中，已经出现了高血压、糖尿病病情加重，股骨头坏死等患者，以上均是长期大量应用糖皮质激素带来的副作用，可见长时间应用糖皮质激素具有限制性，尤其无法应用于伴高血糖、糖尿病等多种并发症的老年患者中[9-10]。大剂量糖皮质激素在实现降低血小板减少症患者的抗体水平及其敏感性这一效果的同时，必然使患者免疫功能降低、体质变弱，故其对患者疾病的综合效果难以判断。

为了实现治疗方案的临床效益最大化，有专家提出应减少糖皮质激素用量，在不干预TPO类药物效果的同时，能够发挥辅助性作用，最重要的是可减少长期应用对患者带来的其他脏器冲击[11-12]。本研究选择血小板减少症患者作为研究主体，重点分析TPO类药物rhTPO与不同剂量糖皮质激素对血小板减少症患者带来的临床效益差异，具体将从血小板水平、起效时间、凝血功能及不良反应发生率方面展开。

本研究观察组中58例患者接受了rhTPO联合减量糖皮质激素的治疗方案，在治疗前与对照组患者基本情况无差异的前提下，治疗4周后，观察组患者血小板值(118.33±19.42)109/L，大幅高于治疗前，明显高于接受常规剂量糖皮质激素治疗的对照组患者。这一结果说明适当减少糖皮质激素用量可以更为有效的提升患者血小板水平，与Oshima等[13]的研究结果相一致，其机制可能与减量糖皮质激素更有利于降低毛细血管脆性，抑制抗原抗体反应及单核吞噬系统活性有关。治疗方案的有效性除了在提升血小板幅度上体现，还表现为其奏效时间上的优势。本研究中的观察组患者血小板达到50×109/L、75×109/L及100×109/L所需平均时间均明显少于对照组患者，表明rhTPO联合减量糖皮质激素这一治疗方案效果明确且起效迅速。

血小板减少症患者除了表现为外周血血小板水平降低外，必然将出现凝血功能障碍，包括凝血酶原时间、活化部分凝血酶时间延长及纤维蛋白原水平降低等连锁反应，不及时干预将导致患者出血不止，甚至休克死亡[1-15]。本研究衡量血小板减少症患者的治疗效果，在检测血小板水平之外，对凝血功能的改善与否的判断也是十分必要及重要的。观察组患者在接受减量糖皮质激素治疗后，抽取外周血进行凝血功能检测，结果显示其PT、APTT值低于对照组，FIB水平高于对照组，表明随着血小板水平的逐步回升，各项凝血指标也得到显著改善，患者整体状况好转。在治疗安全性方面，本研究发现，服用减量糖皮质激素后观察组患者出现发热、寒战、头晕及肝肾功能异常等不良反应的概率大幅降低，以上不良反应也是糖皮质激素应用过量带来的后果，恰当减量后患者的自我感受得以优化，远期全身脏器功能受损程度减小。

综上所述，rhTPO联合减量糖皮质激素治疗血小板减少症，可有效提高血小板减少症患者的血小板水平，改善凝血功能，且起效迅速、不良反应较小，值得在临床实践中推广应用。

[1]王骏,陈宝安,丁家华.咖啡酸片联合糖皮质激素治疗原发免疫性血小板减少症的疗效[J].江苏医药,2013,39(18):2143-2145.

[2]旷文勇,郑敏翠,张广森.糖皮质激素对慢性免疫性血小板减少症患儿树突状细胞的影响[J].中国当代儿科杂志,2013,15(2):91-93.

[3]Arumugaswamy A,He S,Quach H,et al.Thrombopoietin receptor agonists in immune thrombocytopenia of less than 6 months duration[J].Intern Med J,2014,44(5):519-521.

[4]计成阜,何广胜,周海侠.重组人血小板生成素联合环孢素A治疗难治性血小板减少症16例[J].实用医学杂志,2013,29(22):3789-3791.

[5]Metcalf Pate KA,Lyons CE,Dorsey JL,et al.TGFβ-Mediated Downregulation of Thrombopoietin Is Associated With Platelet Decline in Asymptomatic SIV Infection[J].J Acquir Immune Defic Syndr,2014,65(5):510-516.

[6]陆月琴,寿黎红,陈娟华.重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗老年免疫性血小板减少症的观察及护理[J].护理与康复,2013,12(8):763-765.

[7]Mahévas M,Coignard-Biehler H,Michel M,et al.Post-splenectomy complications in primary immune thrombocytopenia.Literature review and preventive measures[J].Rev Med Interne,2014,35(6):382-387.

[8]寿黎红,张慧英.重组人血小板生成素联合减量糖皮质激素治疗老年免疫性血小板减少症[J].实用医学杂志,2011,27(5):874-876.

[9]Buccoliero G,Urbano T,Massa P,et al.Romiplostim for severe thrombocytopenia in the treatment of chronic hepatitis C virus infection:a new option for clinicians[J].New Microbiol,2014,37(1):97-101.

[10]陈朴,叶克俭,郑宇.重组人血小板生成素与白介素-11对脓毒症相关性血小板减少症的疗效比较[J].中华医院感染学杂志,2013,23(12):2840-2842.

[11]李秋文,叶明,肖文华.重组人血小板生成素预防应用治疗恶性肿瘤化疗后血小板减少的临床观察[J].南方医科大学学报,2012,32(7):1068-1070.

[12]Ghanima W,Geyer JT,Lee CS,et al.Bone marrow fibrosis in 66 patients with immune thrombocytopenia treated with thrombopoietin-receptor agonists:a singlecenter,long-term follow-up[J].Haematologi ca,2014,99(5):937-944.

[13]Oshima Y,Yuji K,Tanimoto T,et al.Association between acute myelogenous leukemia and thrombopoietin receptor agonists in patients with immune thrombocytopenia[J].Intern Med,2013,52(19):2193-2201.

[14]魏燕,陈坚,徐周敏.重组人血小板生成素治疗实体肿瘤患者化疗后血小板减少的临床观察[J].中国癌症杂志,2009,19(9):705-707.

[15]吴全睿,赵永强,储大同,等.重组人血小板生成素治疗肿瘤患者化疗后血小板减少症的疗效和安全性Ⅱ/Ⅲ期及补充多中心随机对照临床试验的汇总分析[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2013,20(6):645-647.