紫杉醇联用顺铂致严重神经毒性1例

·不良反应·

紫杉醇联用顺铂致严重神经毒性1例

张晔，刘秀凤，陆赛花

(上海市第六人民医院南院，上海201499)

摘要：目的探讨紫杉醇联用顺铂化疗致严重神经毒性的发生机制。方法回顾分析1例非小细胞肺癌给予紫杉醇联合顺铂致严重神经毒性的临床资料。结果本例因痰血就诊，确诊为非小细胞肺癌，入院后给予紫杉醇联合顺铂常规剂量化疗，经过3个化疗周期，疗效显著，但由于该病例在化疗期间发生了严重的神经毒性，故限制了该化疗方案的继续应用。结论紫杉醇所致严重神经毒性存在个体差异，老年患者本身细胞修复能力和肝肾等器官功能下降，对使细胞毒性药物在体内的代谢减缓，毒性作用时间延长，更易出现化疗不良反应。

关键词：紫杉醇；顺铂；神经毒性

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.032

中图分类号：R979.1文献标志码：A

收稿日期：(2015-04-01)

Analysis of severe neurotoxicity caused by paclitaxel combined with cisplatin

ZHANG Ye， LIU Xiufeng， LU Saihua (Shanghai Sixth People′s Hospital South Campus， Shanghai 201499，China)

Abstract:ObjectiveTo discuss the mechanism of severe neurotoxicity caused by paclitaxel combined with cisplatin. MethodsA retrospective analysis of clinical data was pertorem about non-small cell lung cancer case given paclitaxel combined with cisplatin and resulted in severe neurotoxicity. ResultThe patients came to hospital because of sputum blood and diagnosed as non-small cell lung cancer. Then 3 weeks chemotherapy showed significant effect，but in the chemotherapy period，severe neurotoxicity happened and the chemotherapy regimen discontinued. ConclusionThere is individual difference in neurotoxicity caused by paclitaxel.As cells’ self-repair ability decreased，and liver and kidney function declined， cytotoxic drug metabolism is slow down in vivo， Early patients are more prone to having adverse reaction in chemotherapy.

Key words: Paclitaxel； cisplatin； neurotoxicity

1临床资料

患者，男，77岁，体质量53 kg，于2014年6月起无明显诱因下痰中带血丝，呈鲜红色，稍有咳嗽，无畏寒、发热，无鼻塞、流涕、咽痛，无明显胸痛，无明显气促，无胸闷、心悸，无盗汗、乏力，胃纳稍差，无恶心、呕吐，来我院就诊，查胃镜示“浅表性胃炎并糜烂”，7月13日 血球仪检验报告：白细胞 3.21×109·L-1，血红蛋白 130 g ·L-1；血凝仪检验报告：D-二聚体 0.90 μg·mL-1；CT检查报告：右肺门占位，考虑MT，右肺下叶结节，肺内播散可能大，纵膈及右肺门淋巴结肿大，考虑转移。为进一步诊治，收治入院。7月26日经支气管镜和病理检查确诊为左肺上舌叶腺癌，右肺上叶尖端鳞形细胞癌(T4N2M1 Ⅳ期肺内骨)；EGFR基因检测：第18，19，20和21外显子无突变，为野生型。7月27日辅检示：白细胞 7.19×109·L-1，中性粒细胞百分比76.7%，中性粒细胞5.51×109·L-1，肌酐88 μmol·L-1，尿素8.2 mmol·L-1，谷草转氨酶19 U·L-1，谷丙转氨酶11 U·L-1。予8月4日开始采用TP(紫杉醇+顺铂) 方案化疗，预处理：化疗前60 min静脉滴注地塞米松20 mg，异丙嗪25 mg静脉注射，西咪替丁300 mg和昂丹司琼8 mg静脉滴注。首日给予紫杉醇(意大利Corden Pharma Latina S.P.A，30 mg，批号3L01929)240 mg，加入9 g·L-1氯化钠注射液500 mL，缓慢静脉滴注，静脉滴注该药时采用了非聚氧乙烯材料的输液器具，给药大约5 min后，患者出现皮疹、瘙痒，并有口苦感等症状，滴注时间5 h左右，在输注前、输注中每隔15 min监测1次血压、脉搏、呼吸、血氧饱和度，询问患者有无不适，密切观察患者，全身皮肤有无红斑、荨麻疹，有无烦躁、心悸、胸闷；1～3 d，给予顺铂(齐鲁制药有限公司，20 mg，批号2WA2A1404019B)40 mg，加入0.9 g·L-1氯化钠注射液500 mL，滴注时间4 h左右。8月6日患者化疗结束，化疗过程顺利，未诉明显不适。8月7日患者有舌部发麻及下肢发麻症状，给予甲钴胺(营养神经)、还原型谷胱甘肽(护肝清除氧自由基)；8月8日患者出现双侧膝关节疼痛，给予新癀片止痛；8月9日患者主诉双侧膝关节疼痛消失，于8月13日出院并给予甲钴胺带药。

8月29日，患者进行第2次化疗，化疗方案同前，在化疗当日患者出现面部、上肢瘙痒，口苦感等症状。9月1日患者有胃纳差，无恶心、呕吐症状，主诉肢体麻木、触觉异常、伴有疼痛性的感觉异常，给予新癀片2片，1 d 3次，无明显止痛效果，9月3日患者出院并给予甲钴胺出院带药。出院后1周随访，患者主诉出院后双下肢疼痛难忍，服用新癀片后，稍微缓解，但肢体麻木、触觉异常无明显好转。9月17日，患者主诉四肢疼痛麻木好转，故于9月19日，患者进行了第3次化疗，入院后医生考虑患者出现的四肢疼痛麻木、触觉异常等症状，可能是紫杉醇引起的神经毒性，故调整紫杉醇的剂量减至210 mg，其余治疗同前；9月22日，化疗第4天，患者再次出现了肢体麻木、触觉异常、伴有疼痛性的感觉异常， 先见于手指及脚趾，双下肢明显，并且出现了不能下地走路的严重程度。医生给予甲钴胺2 000 μg静脉滴注，维生素B1100 mg肌肉注射，新癀片2片，1 d 3次，未见好转。9月24日患者神经传导速度测定查示：四肢感觉神经和运动神经均异常，双下肢明显。9月27日停用维生素B1，给予注射用鼠神经因子，剩余治疗同前，10月9日患者出院，给予甲钴胺1 000 μg和维生素B1100 mg肌肉注射出院带药。在出院后的1个月随访中，患者的神经毒性症状未改善。

11月2日患者肺部CT检查显示：右肺鳞癌肿块缩小并出现空洞，经3次化疗效果明显有效，但由于患者出现了严重的神经毒性，故限制了其继续该方案的使用，后续2次化疗改用了吉西他滨治疗；化疗结束后，给予肺部CT检查显示：化疗无效，病灶肿块有增大的现象。后来由于患者不能忍受化疗，故未再进行治疗。出院4个月后对患者进行随访，患者主诉四肢麻木、酸痛、触觉异常未见明显好转，并且出现了走路有点跛的情况。

2讨论

紫杉醇是一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。肿瘤细胞接触紫杉醇后在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能，特别是使细胞分裂停止在有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。另外，有关研究证实，紫杉醇也能够抑制血管新生和肿瘤细胞转移。紫杉醇是临床化疗药物的一线用药，美国FDA批准，用于治疗乳癌、晚期卵巢癌、非小细胞性肺癌(NSCLC)、脑部和颈部恶性肿瘤、结肠癌及有ADIS引起的卡波西氏肉瘤[1]。神经毒性是紫杉醇常见的不良反应，也是紫杉醇剂量限制的主要因素。其毒性反应一般见于用药后24～72 h，具有剂量蓄积性。对于轻度的神经毒性，一般不考虑采用药物治疗;对于中重度的神经毒性， 一般应采用相应的药物如维生素B1、神经生长因子等来减轻症状[2]。

顺铂(DDP)为细胞周期非特异性药物，对乳腺癌、肺癌等多种肿瘤有效。研究表明，紫杉醇和顺铂无交叉耐药性，合用疗效更好，有效率达70.8%[3]。顺铂诱导的周围神经病变主要是对感觉神经的损害，表现为麻木、麻刺感、振动感觉和深部肌腱反射减弱，严重者可发展为感觉性共济失调。

而本例患者出现的神经毒性症状为感觉神经和运动神经受损的表现。患者在第1次化疗后出现舌部发麻及下肢发麻症状后，给予甲钴胺和还原谷胱甘肽对症治疗，经治疗后患者舌部发麻及下肢发麻症状消失。甲钴胺为内源性的辅酶B12，存在于血液、髓液中。与其他维生素相比，对神经元的传导有良好的改善作用。谷胱甘肽作为一种天然的含硫三肽，具有解毒和防止氧化损伤的作用，能防止顺铂引起的肾毒性，降低肾功能障碍和神经毒性的发生率。研究发现，铂类制剂可使活性氧增加，造成细胞DNA损伤，继而激活p53信号传导通路，诱发神经元细胞凋亡，而还原型谷胱甘肽能阻止p53蛋白在细胞内的积累而阻断细胞的程序化死亡。临床观察证实谷胱甘肽本身无特殊毒性，谷胱甘肽能使紫杉醇加顺铂联合化疗相关神经毒性显著下降，可能机制是谷胱甘肽能防止铂类化合物在神经后根神经节蓄积[4]。建议在化疗前预防应用。

患者在第2次化疗期间，医生未给予甲钴胺和还原谷胱甘肽等预防神经毒性的对症治疗，只在出院后给予了甲钴胺。第3次化疗时，医生考虑患者出现的神经毒性症状可能是由紫杉醇引起的不良反应，所以减少了紫杉醇的用药剂量，由240 mg减至210 mg，患者在化疗后的第4天，出现了比前两次更严重的神经毒性，经神经内科会诊后给予注射用鼠神经因子和甲钴胺对症治疗。但在对患者出院4个月后的随访中，患者主诉四肢麻木、酸痛、触觉异常未见明显好转，并且出现走路有点跛的情况。

该患者是一位77岁的老年人，由于自身细胞修复能力下降，肝肾等器官功能下降，对细胞毒性药物在体内的代谢减缓，毒性作用时间延长，更易出现化疗不良反应，包括外周神经疾病，且症状往往比年轻人更严重。有文献报道，高龄癌症患者同时存在肾小球率过滤下降，会增加出现外周及中枢神经毒性的风险[5]。患者虽然使用紫杉醇与顺铂进行化疗，效果明显有效，由于发生了严重的神经毒性，迫使其更改化疗方案，但后方案对患者治疗无效，可以认为药物的不良反应影响了患者的治疗。

参考文献：

[1]陈建龙，任丽莉，陈国广.紫杉醇靶向制剂的研究进展[J].西北药学杂志，2011，26(5)：390-392.

[2]周小勤，周惠玲.紫杉醇的不良反应及预防处理[J].中国医药导报，2012，14(S2)：634-635.

[3]付喜秀，屈元娇.紫杉醇联合顺铂化疗的毒副反应观察与护理[J].护理实践与研究，2011，8(5)：63-64.

[4]宋子正，商琰红，臧爱民，等.谷胱甘肽对紫杉醇联合顺铂化疗所致神经毒性的预防毒性观察[J].山东医药，2009，49(18)：98-100.

[5]丁彩艳，陆箴琦.化疗致外周神经疾病的评估及测评工具的研究进展[J].上海护理，2014，14(1)：59-62.