1例疑似肺结核病例的药学监护

1例疑似肺结核病例的药学监护

舒鹤，王哲， 赵稳华，张莉*

(济南军区总医院 药剂科，济南250031)

摘要：目的 通过参与1例35岁疑似肺结核女性患者的药物治疗实践过程，探讨涂阴肺结核患者的治疗方案及治疗过程中的药学监护重点。方法在本例疑似肺结核患者的诊治过程中，临床药师对抗结核治疗指征进行评估，对四联抗结核治疗方案进行评价，对卡介苗多糖核酸注射液及异烟肼雾化吸入的给药方式查证后进行干预，当患者出现血尿酸水平升高时，参考有关指南给予评估并给出处理意见，并重点对患者用药依从性进行宣传教育。结果临床药师通过认真分析患者病情，查阅相关指南，在药物治疗方面提出了合理化建议，并通过用药教育增加患者抗结核治疗的依从性，使本例疑似肺结核患者的治疗安全、合理。结论 临床药师发挥自身专业特长通过协助临床医师及时、有效地制定治疗方案，为患者得到安全、有效的个体化治疗提供专业的药学服务。

关键词：吡嗪酰胺；肺结核；血尿酸；雾化吸入；药学服务

doi:10.3969/j.issn.1004-2407.2015.06.026

中图分类号：R974文献标志码：A

作者简介：舒鹤，女，主管药师

收稿日期：(2015-02-14)

Pharmaceutical care on a suspected pulmonary tuberculosis patient

SHU He, WANG Zhe, ZHAO Wenhua, ZHANG Li*(Department of Pharmacy, Hospital of Ji′nan Military Command, Jinan 250031, China)

Abstract:ObjectiveTo explore the role of pharmaceutical care on smear-negative tuberculosis patients through the practice participating in the treatment of a 35-year-old female patient with suspected pulmonary tuberculosis. MethodsThe pharmacists evaluated whether this patient should accept antituberculous therapy, evaluated the anti-TB treatment, suggested stopping improper usage of inhaling BCG polysaccharide and nucleic acid injection and isoniazid injection, and educated the patient for better compliance. During the therapy, the serum uric acid level was found abnormally elevated. According to relevant guidelines, pharmacists suggested giving some life intervention without drug treatment. ResultsThrough analyzing patient′s condition, pharmacists put forward rational suggestions on medical therapy.Patient′s compliance to anti-TB treatment was increased and satisfactory therapeutic efficacy was acquired finally. ConclusionClinical pharmacists assisted clinician to adjust the therapeutic regimen and provided professional pharmacy services for patients.

Key words: pyrazinamide； pulmonary tuberculosis；serum uric acid； aerosol inhalation； pharmacy service

*通信作者：张莉，女，副主任药师

肺结核是临床常见传染病，其中涂阴肺结核患者约占25%～30%。涂阴结核的诊断仅能通过胸部影像学、结核菌素皮肤试验PPD试验及支气管镜等辅助检查，但这些检查的特异性都不高，确诊困难，可能存在一定比例的漏诊、过诊发生。结核强化治疗多联用包括异烟肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺中的3～4种，因疗程长，抗结核药物引起的不良反应发生率较高。本文介绍在1例疑似肺结核患者使用抗结核药物后出现高尿酸血症(hyperuricemia, HUA)的案例中，药师通过对其初治抗结核治疗方案进行评估、对不合理的用药方式进行干预、并对抗结核治疗中出现的尿酸异常增高提供处理意见等，实现对该患者的药学监护的过程。

1病例简介及治疗经过

某女性患者，35岁，职业为护士，因“咳嗽、咳痰10余天”入院。患者无结核病史，于10余天前受凉后出现咳嗽、咳痰、发热，未进行胸片检查，门诊给予头孢呋辛治疗10 d后体温降至37.5～38.0 ℃，仍有咳嗽，伴轻度乏力感及不明显的夜间盗汗。胸部CT检查示“左肺上叶小结节影，轮廓清楚，密度不均匀，肺结核不能排除”。门诊痰涂片(3次)、痰培养均未见抗酸杆菌，PPD检查示强阳性，以“肺结核”收入院。住院期间多次送痰液涂片及培养均未查见抗酸杆菌，纤维支气管镜检查镜下见支气管黏膜充血水肿，黏膜表面有少量灰白色组织覆盖，刷检及支气管灌洗液未查到抗酸杆菌，组织学检查结果示慢性炎症改变。上述检查均不能排除肺结核，于入院第4天开始给予四联抗结核 “异烟肼0.3 g qd，利福平0.45 g qn(晚睡前服)，吡嗪酰胺0.5 g tid，乙胺丁醇750 mg qd”以及“卡介苗多糖注射液+异烟肼雾化吸入治疗” 治疗。7 d后，化验检查发现血尿酸(SUA)增高(439.9 μmol·L-1)，询问患者无关节痛出现，未予处理，继续实行抗结核治疗。抗结核治疗11 d后再次复查SUA水平，进一步增高至541.4 μmol·L-1，患者仍未诉关节疼痛，权衡利弊后不予处理。入院后患者体温恢复正常，咳痰明显减少，咳嗽较前明显减轻，抗结核治疗14 d后复查CT，发现病灶已基本吸收，故排除肺结核的诊断，停用抗结核药物。停药11 d后复查SUA已恢复至正常水平(387.6 μmol·L-1)。

2用药分析及不良反应监护

2.1初始抗结核治疗的药学监护

2.1.1初始抗结核治疗方案的评估患者为35岁女性，职业为护士，入院时有低热、咳嗽、咳痰、乏力等相关临床表现，肺部影像学改变，PPD阳性，但痰培养阴性、3次痰涂片阴性，根据《肺结核诊断标准》(WS288-2008)[1]及《肺结核门诊诊疗规范》[2]，考虑“临床诊断”。入院后经过多次痰涂片、痰培养、纤维支气管镜刷检及组织学检查仍未找到抗酸杆菌，结合患者影像学改变、PPD阳性，常规抗菌药物治疗10余日疗效不佳，仍不能排除结核的诊断。根据我国2005年《初治涂阴活动性肺结核病人免费治疗管理指南(试行)》[3]，痰培养阴性及痰涂片3次阴性，考虑为“涂阴肺结核”。关于“涂阴肺结核”的治疗方案经历了多年的变迁，我国在2005年卫生部疾控司推荐的初始涂阴活动性肺结核病人化疗方案为2H3R3Z3/4H3R3，强化期不含乙胺丁醇，具体为异烟肼、利福平及吡嗪酰胺隔日1次，共2个月，用药30次；继续期异烟肼、利福平隔日1次，共4个月，用药60次，全疗程共计90次。而2010年WHO结核指南第四版中对非HIV阴性的无空洞形成、涂阴或肺外结核强化期治疗中推荐含乙胺丁醇的四联方案，具体为2HRZE/4HR，频次也是每周3次[4]。该患者给予“异烟肼0.3 g po qd、利福平0.45 g qn、吡嗪酰胺0.5 g tid、乙胺丁醇750 mg qd”的四联抗结核治疗，药师认为符合国际最新指南推荐。治疗15 d后患者咳嗽、咳痰症状及体温均恢复正常，复查CT后发现肺部小结节影已完全吸收。一般认为，经正规抗结核治疗后结核病灶的影像学恢复明显迟于临床症状的恢复[5]，故考虑前期肺结核的诊断不成立，遂停用抗结核药物。

回顾该患者的诊治过程，将患者的呼吸道症状、PPD阳性及肺部小结节影的影像学表现与国内外多种指南中细致的推荐[3，4，6]进行对比，倾向于支持活动性结核，2周的抗结核诊断性治疗结果仍将肺结核排除，也说明了培养阴性肺结核的诊断仍是难点，临床上时有漏诊或过诊发生。

2.1.2初始抗结核治疗药学监护药师将4种抗结核药物具体的服用方法及注意事项对患者进行交代。患者认知程度高，药师还说明异烟肼与利福平分别早及晚服用的原因为“与异烟肼同服可使利福平半衰期缩短并使中毒性肝炎的发生率明显升高”，患者认同。开始治疗2 d后患者即出现较明显的腹部不适，针对该患者接受程度高的特点，药师从结核菌对单药的耐药频率方面解释四联使用的必要性，告知若不规律服药或不完成规定疗程则有可能发展为耐药性结核，而耐药性结核的治疗药物费用昂贵、治愈也极其困难，危害更为严重；并强调如若中断服用超过2周，治疗疗程就要重新算起[3-4]；而目前对其胃肠道反应没有更好的解决方法，唯有坚持。因此，虽然患者胃肠道反应较严重，但整个治疗过程中患者依从性高，无漏服情况。

2.2雾化吸入治疗的合理性评估与干预该患者除给予上述四联抗结核口服给药方案之外，还给予卡介苗多糖注射液+异烟肼雾化吸入治疗。临床药师对该用法持怀疑态度，遂进行了文献调研以评估其合理性。目前对“异烟肼雾化吸入治疗肺结核”并无指南级别证据，仅有2012年的我国《气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)，2012》[7]和《关于气管支气管结核诊断和治疗指南(试行)的几点补充说明》[8]提出，对较严重气管支气管结核在全身抗结核药物化学治疗的基础上可经支气管镜气道内局部给药，且局部使用药物应与全身抗结核所用药物一致。但经支气管镜气道内局部给药并不等于雾化吸入，对雾化吸入的给药途径，仅有个别研究表明异烟肼雾化吸入辅助治疗肺结核疗效显著、不良反应小[9]。该患者结核病灶在肺部而非支气管，且病情并不严重，药师认为在全身四药联合抗结核治疗的基础上另外加用雾化吸入异烟肼无充分证据可依据，建议停用，医生在使用2 d后停用。

首先，卡介苗多糖核酸是卡介苗的提取物，主要用于免疫调节，用于预防和治疗慢性支气管炎、感冒及哮喘，说明书中并无用于治疗结核病的适应证，国内外也无用于治疗肺结核的相关报道。本病例使用该药的目的也是通过调节机体自身免疫力辅助治疗结核，并非局部发挥抗结核菌作用。其次，卡介苗多糖核酸为大分子的生物制剂，经超声雾化是否会对其理化性质的稳定有影响，经雾化吸入途径给药是否会过敏致喉头水肿等危险性增加等一系列问题均无研究资料。再次，卡介苗多糖核酸是与异烟肼混合雾化吸入给药的，二者配伍后理化性质的改变也未知，为避免不良反应，生物制剂不应与其他药品混合配伍使用。因此，药师强烈建议根据说明书要求肌内注射使用该药，医生采纳该意见。

2.3血尿酸(SUA)增高的原因分析及处理

2.3.1SUA升高原因分析患者入院时SUA为274 μmol·L-1，在服用四联抗结核药物7 d时发现SUA升高为439.9 μmol·L-1，患者近期饮食结构无改变，肝肾功能正常，不考虑原发性血尿酸增高症。临床药师分析其可能的原因，与治疗药物的使用有关。同期使用药物包括左氧氟沙星片、异烟肼片、利福平片、吡嗪酰胺片、乙胺丁醇片、十味龙胆花颗粒、胸腺五肽注射液、左旋甲状腺素片、卡介苗多糖核酸注射液、异烟肼注射液、盐酸氨溴索注射液，其中吡嗪酰胺及乙胺丁醇均有报道可引起高尿酸血症。有研究表明，吡嗪酰胺引起SUA增高发生率在90%左右[10]。吡嗪酰胺导致尿酸增高的机制主要在于其通过肾脏排泄，代谢产物5-吡嗪可促进肾小管对尿酸的重吸收，使尿酸的清除排泄减少，从而导致高尿酸血症。本病例吡嗪酰胺使用剂量为0.5 g po tid，于治疗第8天发现SUA水平升高，有明确的时间逻辑关系；继续治疗至第14天后进一步升高。停用药物11 d后，患者SUA水平恢复至正常水平。综上判断，吡嗪酰胺引起SUA水平增高之间的因果关系评价至少为“很可能”相关。

乙胺丁醇也可引起HUA，但与吡嗪酰胺相比，引起高尿酸血症的发病率较低[11]，文献报道也少。本病例中，与吡嗪酰胺相同，乙胺丁醇与尿酸升高也具有明确的时间逻辑关系，随继续用药尿酸水平持续升高，而停用11 d后，患者SUA水平恢复至正常水平。因此，并不能排除乙胺丁醇会导致该病例SUA升高，或因吡嗪酰胺与乙胺丁醇抑制尿酸排泄的因素叠加致使该病例发生HUA。

2.3.2吡嗪酰胺、乙胺丁醇致HUA的处理对于吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗中出现HUA的处理，目前国内外无明确结论，由于吡嗪酰胺是抗结核初始强化方案中的主要治疗药物，其引起的高尿酸血症具有自限性，多数学者认为不应该停用吡嗪酰胺，必要时可给予降尿酸药物处理[12]。根据《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，2013》[13]，对HUA应予以分层评估，对于无心血管病危险因素的女性患者治疗切入点为SUA>540 μmol·L-1，当SUA<540 μmol·L-1时可给予3～6个月的生活指导，若SUA持续升高>540 μmol·L-1时需在生活指导的基础上进行降尿酸治疗。

本病例在吡嗪酰胺、乙胺丁醇治疗第8天时发现SUA水平升高至439.9 μmol·L-1，同期观察肝肾功能无异常，也未出现关节、肌肉疼痛，评估该患者无心血管病的高危因素，因治疗需要不考虑停用吡嗪酰胺，依据上述《高尿酸血症和痛风治疗中国专家共识，2013》，暂时给予生活指导。随着吡嗪酰胺用药时间的延长，至治疗第14天时SUA继续升高至541.4 μmol·L-1，无肝肾功能损害、无痛风表现，再次评估该患者无心血管病的高危因素。目前SUA水平处于药物干预的临界值，根据中华医学会结核病学分会《肺结核诊断和治疗指南，2013》推荐，涂阴肺结核患者需使用吡嗪酰胺、乙胺丁醇等抗结核药物强化治疗2个月。鉴于目前使用四联抗结核药物肝功能已有很大负担，而常用降尿酸药物也可引起肝功能的损害，加之考虑到吡嗪酰胺在2个月的强化期后即可停用以及吡嗪酰胺致SUA增高具有自限性的特点(即随着用药时间的延长，机体通过自身调节机制增加尿酸排泄，SUA浓度升高幅度下降)，药师建议仍以生活指导为主。

2.3.3HUA的用药教育及患者转归出现HUA时，患者心理负担较重，药师一方面对其进行饮食结构调整方面的教育，另一方面从吡嗪酰胺引起的HUA自限性、抗结核药物需要长期足量规律服药的角度说服患者坚持治疗，患者依从性好。在使用上述四联抗结核治疗15 d后，复查CT示病灶已基本吸收，排除肺结核诊断，停用抗结核药物。停药后11 d复查SUA已恢复至正常水平，肝、肾功能未发现损害，无关节、肌肉疼痛。

3小结

本案例为1例结核疑似患者，接受抗结核治疗15 d，因胸部CT示病灶基本吸收排除肺结核诊断，停用抗结核药物。在本次治疗中，临床药师查阅多个国内外指南对该患者抗结核治疗方案进行充分论证，在仍不能排除活动性结核的情况下，医生决定对其进行四联抗结核治疗。药师结合患者认知程度高的特点，在进行用药教育时，不仅告之如何使用，还仔细解释原因。在患者出现胃肠道不良反应时，出现尿酸增高后，患者心理负担较重，药师引用指南等证据说服其坚持服药，并结合指南证据给出处理意见及生活指导，提高了患者的依从性。另外，药师还对不合理的给药方式进行文献调研论证，对不合理的用药途径进行干预，避免了不良反应的发生。

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