白介素拮抗剂治疗强直性脊柱炎的研究进展

黄少辉 丁晓煜

白介素拮抗剂治疗强直性脊柱炎的研究进展

黄少辉 丁晓煜

强直性脊柱炎是一种慢性炎症性疾病，常累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，也可侵犯全身多个系统。针对强直性脊柱炎的传统治疗主要采用非甾体抗炎药及改变病情抗风湿药，但起效较慢，效果不佳。目前，临床上常采用肿瘤坏死因子生物拮抗剂治疗，但部分病人对其反应不佳，白介素在强直性脊柱炎发生、发展过程中发挥着重要作用，白介素拮抗治疗强直性脊柱炎的研究已大量展开，在未来具有良好前景。

强直性脊柱炎；白介素17；白介素23；白介素1

强直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)属于脊柱关节炎（spondyloarthritis，SpA），是一种慢性进行性疾病，与遗传标记物人类白细胞抗原HLA-B27的表达密切相关，脊柱为其主要病变部位，常累及骶髂关节，引起脊柱强直和纤维化，也可侵犯全身多个系统，造成眼、肺、肌肉、骨骼等关节外病变。针对

AS的传统治疗主要采用非甾体抗炎药及来氟米特、柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤、沙利度胺等改变病情抗风湿药(disease modifying antirheumatic drug,DMARD)来减轻患者的炎性疼痛，但起效较慢，很难阻滞或延缓疾病的发展。

目前，AS发病机制尚不确定，但以HLA-B27为发病核心[1]，以细胞因子为关键途径[2]的免疫假说理论通过大量的研究已经得到了普遍认可,免疫假说显示细胞因子网络异常为AS病理机制的重要特征，细胞因子是由免疫细胞以及其他类型细胞主动分泌的一类小分子量可溶性蛋白，在炎症反应中，能影响和协调包括自然免疫和特异性免疫反应中的细胞间的免疫应答。近年来，细胞因子在AS的炎症过程中所发挥的作用成为风湿病研究重点，针对各种细胞因子的拮抗治疗也应运而生，肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂是目前较常应用于AS临床治疗的生物制剂，在

AS等自身免疫性疾病治疗中具有起效快、疗效卓越、能延缓骨质侵蚀及不良反应少等优点[3-4]，但在临床治疗中，TNF拮抗剂并不是针对所有的患者均效果明显，这就急迫地需要不依赖于

TNF靶点的新型细胞因子拮抗剂。而白介素(IL)作为免疫细胞间相互作用的重要因子，在AS疾病发生、发展过程中发挥着重要作用，针对白介素的拮抗治疗成为继TNF拮抗剂之后的又一热门研究热点。

1 白介素17（IL-17）

IL-17主要由活化的Th17淋巴细胞分泌，Thl7/IL-17炎症轴在AS中发挥重要致炎作用，IL-l7可直接或间接的抑制软骨细胞及成骨细胞中基质的产生，通过诱导基质金属蛋白（MMP）及一氧化氮合成酶（NOS）的生成和功能而参与软骨破坏；IL-17还可增加核因子κB受体活化因子配体(RANKL)在成骨细胞中的表达水平，促使破骨细胞生成，参与骨的侵蚀；IL-17可与上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、单核细胞和树突状细胞相互作用，促使其释放IL-1、TNF、IL-6等炎症因子，并产生协同作用，放大炎症[5]。AS作为一种慢性、进行性炎性疾病，患者血清中IL-17水平较正常偏高[6],导致了IL-1、IL-6、IL-8、TN F等炎症因子异常，使AS炎症反复发作，加剧炎性骨破坏，使骨破坏与新骨形成的进程加快，促进了AS病情进展 。

2 IL-17拮抗剂

Secukinumab为新型完全人源化的抗IL-l7单克隆抗体。在多项研究中已经证实，其在治疗银屑病及银屑病关节炎中具有显著疗效[7-8]。在一项双盲、安慰剂对照的临床试验中，30例活动性AS患者分别两次接受Secukinumab 10mg/kg静脉注射及安慰剂治疗，结果显示：6周后实验组与安慰剂组相比，24例受试者中有23例患者炎症得到有效的控制，ASAS20应答率显著高于安慰剂组，治疗期间发生皮下脓肿1例[9]。Secukinumab是一种新型非TNF抑制生物靶向疗法，能够很快的有效降低AS病人临床及生物学炎症指标，而且副作用少，因此极有可能成为下一种广泛应用于AS治疗的生物制剂，但还需大量的研究才能进一步肯定其作用。

3 白介素23（IL-23）

IL-23主要由巨噬细胞、树状细胞分泌，可与Thl7表面的IL-23受体复合物结合，并将信号传递到Thl7细胞内，提高Thl7的存活水平和扩增能力，明显增加IL-17的表达水平[10-11]。阻断IL-23的小鼠体内Thl7数量明显减少，IL-17水平也被明显抑制[12-13]。因此，IL-23的水平异常，可极大改变Thl7的存活状态和功能特性。多项实验证明AS患者体内IL-23水平较正常对照者明显升高，并且与疾病活动度(由BASDAI评分得出)平行[6,14]。IL-23能够明显升高培养的AS患者和健康对照者外周血单个核细胞（PBMCs）上清IL-17水平,AS患者升高更显著[6]。综上所述，IL-23能够诱导IL-17的产生,而且AS患者的PBMCs对IL-23刺激的反应更明显，AS患者中表达升高的IL-23可能通过诱导IL-17的产生而使后者在AS的发病中发挥作用。

4 IL-23拮抗剂

Ustekinumab(UST)是完全人源化的抗IL-12/IL-23 p40亚基的单克隆抗体,在多项研究中证实对银屑病及银屑病关节炎有显著效果[15-16]。美国食品与药品管理局和欧洲药品管理局已经批准用于银屑病及银屑病关节炎的治疗。在一项前瞻性、开放性、无对照的理论验证临床试验中，20例活动性AS患者分别在第1、4、16周接受UST 90mg皮下注射，结果显示：24周后患者ASAS40应答率达到65%，50%的患者达到ASDAS临床重要缓解，20%达到部分缓解，其中35%患者ASDAS评分小于1.3。在UST治疗期间MR检查提示关节炎症反应明显减轻，且患者摄入NSAID用量显著降低[17]。另外有实验证明UST对克罗恩病也具有良好效果[18]。综上所述，UST在免疫性疾病特别是AS治疗应用中具有极大的潜力。

5 白介素1（IL-1）

IL-1主要由巨噬细胞、B淋巴细胞、树状细胞等分泌，是细胞因子网络的关键因子，可诱导COX-2基因转录，但对

COX-1基因几乎无影响。COX-2基因的反应产物前列腺素与AS骨破坏密切相关，参与介导细胞凋亡骨吸收、抑制平滑肌细胞增殖以及减少黏蛋白的合成，IL-1还可促进骨髓细胞形成破骨细胞，并介异IL-6诱导破骨细胞的形成[19]。实验证明AS患者血清IL-1水平较正常对照组显著升高,并与AS患者的

MASES呈正相关，说明IL-1与AS的发生发展可能有关[20]。

6 IL-1受体拮抗剂

Anakinra是重组非糖基化人IL-1受体拮抗剂，能竞争性的与IL-1型受体相结合，从而阻滞其在多个组织和器官中的生物活性。Tan等应用Anakinra治疗9例急性期AS，给予每日皮下注射100mg，3个月后BASDAI、强直性脊柱炎生活质量问卷（ASQoL）及实验室炎症反应指标C反应蛋白和红 细胞沉降率均表现出显著改善，ASAS20应答率达到67%，最初MR扫描确定的3 8个附着点炎和骨炎区域，治疗后有23个（61%）区域改善，但同时也观察到一些新的区域出现新的附着点 炎和骨炎，这表明Anakinra对活动性AS治疗有效，但可能无法完全抑制

AS的病程进展[21]。

综上所述，多种白介素拮抗剂均可抑制AS炎症反应，缓解患者症状、减轻关节损害，改善患者生活质量，但其广泛应用还需经过长期的临床试验。在未来，通过对AS发病机制更深入地研究、探讨，生产更加多样化、更有效、更经济的生物制剂，对饱受

AS疾病折磨的患者是非常重要的。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.34.005

甘肃 747000 甘肃省甘南州武警甘肃总队医院甘南分院 （黄少辉 丁晓煜）

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