有效肝血流量对慢加急性肝功能衰竭短期预后评估

吴婧 倪鎏达 张懿 江甫柱 孙双双 程明亮 傅青春 陈成伟

急性肝功能衰竭(ALF)是临床常见的严重肝脏疾病的症候群之一，预后差，病死率高。我国主要的病因是病毒性肝炎，同时酒精和药物导致的急性肝功能衰竭也在不断增加［1］。肝移植是目前国际上公认治疗肝衰竭最有效的方法［2］，但由于肝源短缺，因此目前仍主要采取内科综合治疗，对于ALF患者预后评估无论是对肝移植患者的选择还是在内科治疗过程中对病情的判断均尤为重要。有效肝血流量(EHBF)受到肝实际血流状况和肝细胞功能状况的影响，本研究主要是评估EHBF对慢加急性肝功能衰竭(ACLF)患者的短期(3个月)预后价值。

资料和方法

一、病例选择

63例为解放军第85医院肝病中心、感染病区2011年至2013年收治的ACLF患者，男性47例，女性16例，年龄20～75岁，平均年龄为(43.4±17.6)岁。所有病例符合《肝衰竭诊疗指南》［3］中ACLF诊断标准，其中慢性乙型肝炎60例、自身免疫性肝炎3例。按疗效分死亡组和生存组，死亡组定义为在3个月内病情恶化自动出院或死亡，生存组定义为在3个月内病情好转、肝功能改善或好转出院者。

二、观察指标

在确诊ACLF后24 h内采用脉搏染料光密度法测定肝EHBF、吲哚菁绿15分钟滞留率(ICGR15)，同时记录 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PA、PT、PTA、INR等，随访期限为自患者明确诊断之日起3个月。

三、主要仪器和试剂

EHBF的检测应用日本光电工业株式会社研究开发的DDG 3300K分析仪及配套分析软件。注射用吲哚菁绿由辽宁丹东医创药业有限责任公司生产，操作按照DDC3300K分析仪说明书进行。

四、预测模型及评分方法

(一)KCH标准 KCH标准对于非醋氨酚导致的急性肝衰竭，凝血酶原时间PT＞100 s(或INR＞6.5)或同时满足以下五条中任意三项:年龄＜10岁或＞40岁;PT ＞50 s(或 INR ＞3.5);血清 TBil＞300 μmol/L;病因为非甲非乙型肝炎、弗烷、特异性药物反应及wilson病;自黄疸发生到出现肝性脑病的时间大于7 d;提示预后不良，需行肝移植，醋氨酚导致的急性肝衰竭预后不良的标准为:动脉血pH＜7.3或者同时合并以下表现:Ⅲ级以上的肝性脑病、血肌酐 ＞300 μmol/L、PT ＞50 s(或 INR ＞6.5)［4］;

(二)CTP评分标准见表1。

表1 CTP 评分标准［5］

(三)MELD及衍生评分系统 MELD=3.8×In［TBil(mg/dl)］+11.2 × In(INR)+9.6 × In［Cr(mg/dl)］+6.4X病因(病因:淤胆性或酒精性为0，其他为 1)，最终结果取整数［6］;MELD －Na分值 =［0.025 ×MELD ×(140-Na)］+140MELD － ICG=MELD-1.26 ×(45-ICG)+［0.031 × MELD(45-ICG)］+45［7］。

五、统计方法

采用IBM SPSS 19.0软件，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验，相关性分析采用Spearman等级相关检验，单因素变量的危险因素用COX回归分析;EHBF及各种模型对患者短期预后评估的准确率用受试者工作特征(ROC)曲线下面积(AUC)来衡量，根据ROC曲线各点对应的灵敏度和误判率求得Youden指数(灵敏度+特异性-1)的最大值，确定慢加急性肝功能衰竭患者生存与否的最佳临界值(截断点)，分别以EHBF、ICG15和MELD评分的截断点来预测患者3个月的预后，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、随访结果

63例ACLF患者中死亡21例，存活42例。

二、EHBF与肝功能评估指标的相关性

EHBF 与 ALT、AST、TBil、DBil、Alb、GGT、ALP、PT、PTA、INR 相关性见表2。

表2 EHBF与肝功能评估指标的相关性

三、预后相关因素分析

以是否存活为变量，评估以下因素:年龄、性别、腹水、电解质紊乱、肝性脑病、肝肾综合征、感染、AST、ALT、TBil、DBil、PALB、Alb、GGT、ALP、Cr、Na、WBC、RBC、HGB、PLT、PTA、INR、AFP、ICGK、ICGR15、ICGT1/2、EHBF等，获得与预后相关的单因素分别为年龄、肝性脑病、AST、Alb、ALP、PT、PTA、INR、ICGK、ICGR15、EHBF等。见表3。

表3 预后相关因素

四、ACLF预后指标ROC曲线

EHBF、ICGR15、MELD 评分、KCH 标准和 CTP分级对ACLF 3个月预后预测的ROC曲线下面积(图1)，分别为 0.669(95%CI:0.539 ～ 0.782)、0.641(95%CI:0.583 ～ 0.818)、0.711(95%CI:0.510 ～0.758)、0.581(95%CI:0.495 ～ 0.738)和 0.554(95%CI:0.458 ～0.722)，EHBF、ICGR15、MELD 三者之间差异无统计学意义，但均优于KCH标准及CTP分级(P ＜0.05)。

图1 ACLF预后指标ROC曲线

五、ROC曲线截断值对预后预测价值

ROC曲线截断值对预后预测价值见表4，当EHBF截断值为0.221时，敏感度为81%，特异度为50%，Youden指数(灵敏度 +特异度-1)为最大;按EHBF截断值分组，当EHBF≤0.221时，病死率为44.7%;当 EHBF ＞0.221 时，病死率为 16%(χ2=5.6，P=0.018)。当 MELD截断值为24.25时，灵敏度为85.7%，特异度为 59.5% ，Youden指数最大。按MELD=24.25分为两组，当 MELD≤24.25时，病死率为10.7%;当 MELD ＞ 24.25 时，病死率为51.4%(χ2=11.6，P=0.007);当 ICGR15 截断值为 46.5 时，灵敏度为85.7%，特异度45.2% ，Youden指数为最大。按 ICGR15=46.5时分为两组，当 ICGR15≤46.5 时，病死率为13.6%;当ICGR15＞46.5时，病死率为43.9%(χ2=5.9，P=0.015)。

表4 EHBF、MELD、和ICGR15截断值 预测价值

六、ACLF死亡组和生存组EHBF值、ICG15值和MELD评分比较

追踪比较死亡组和生存组EHBF值、ICG15值和MELD评分见表5。

表5 两组EHBF、ICGR15和MELD评分的比较

讨 论

研究表明，EHBF能反映在没有麻醉状态下的肝脏的实质体积［8］。早期测定EHBF需进行肝静脉和股动脉穿刺取血，再用人工测定计算各种指标，具有创伤性和过程复杂的缺点，限制了其临床应用。Doboson等［9］采用胶体物质测定肝血流，但因胶体颗粒大小的不同，所计算出的清除率不能真实的反映肝脏血流。近年发展起来的脉搏染料光密度法无创测定循环血量和血中物质浓度，临床应用显示有效且准确［10，11］。

本研究结果显示，EHBF与常用的反映肝功能指标有很好的相关性，与 ALT、TBil、DBil、GGT 呈负相关，与Alb呈正相关，与PT、PTA及INR虽有一定的相关性，但差异无统计学意义，这可能是确诊时间及样本量太少所导致，然而随着肝细胞大量破坏和肝脏炎性反应加重，相应的肝功能指标不断恶化，EHBF也随之减少，死亡组MELD评分及ICGR15明显高于生存组，EHBF明显低于生存组也证实这一点。

本研究进一步追踪ACLF患者3个月死亡的风险因素，发现EHBF ROC曲线截断值对ACLF患者3个月死亡风险具有很好的预测价值，当EHBF＞0.221时，病死率为16%，EHBF≤0.221时，病死率为44.7%，与 MELD有相似的价值。周建等［12］认为当EHBF＜0.213时，乙型肝炎肝衰竭患者预后较差，佐证了本研究结果。另外，ACLF预后指标ROC曲线下面积EHBF和MELD明显大于CTP分级和KCH标准，且两者无显著差异，表明EHBF对ACLF患者3个月内的短期预后有较好预测能力。

EHBF在ACLF短期预后预测中有一定价值，然而单一量化指标对ACLF预后的预测尚存在不足，如果采用多指标(或模型)引入Logistic回归分析，将EHBF与MELD评分相结合，建立MELD-EHBF模型是否对ACLF预后评估更有价值，有待进一步的研究证实。

1 Liu Q，Liu z，Wang T，et al.Characteristics of acute and sub-acute liver failure in China:nomination，classification and interval.J Gastroenterol Hepatol，2007，22:2101-2106.

2 Lion IW，Larson AM.Rele of liver transplantation in acute liver failure.SeminLiverDis，2008，28:201-209.

3 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南.中华肝脏病杂志，2006，14:643-646.

4 O ＇Grady JG，Alexander GJ，HayllarKM，et al.Early indicators of prognosis in fulminan the paticfailureGastroenterology，1989，97:439-445.

5 Pugh RN，Murray-Lyon IM，Dawson JL，et al.Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices.Br J Surg，1973，60:646-649.

6 Kamath PS，Wiesner RH，Malinchoc M，et al.A model to predict survival inpatients withend-stage liverdiseaseHepatology，2001，33:464-470.

7 Alexander Zipprich，Oliver Kuss，Sebastian Rogowski，et al.Incorporating indocyanin green clearance into the Model for End Stage LiverDisease (MELD-ICG)improvesprognostic accuracy in intermediate to advanced cirrhosis.Gut，2010，59:963-968.

8 Fujii，M，Yamamoto，T，and wakisaka，G;Diagnosis of diffuse live disease base on the estimation of hepatic effective blood flow and volume，and on the findings of liver R1 image using radioactive colloids.Proc.1st Wld Congr.Nuclear Medicine，Tokyyo 1974，pp.492-499(World Federation of Nuclear Medicine and Biology，1974.

9 Doboson et，Determination of Inhibited Blood Clearance in Cortisone-Treated Mice by the Intravenous Injection of Au 198.Acta radiol，1960，1:42-48.

10 Yasuaki M.Assessment of effective hepatic blood flow in critically ill patients by noninvasive pulse dye-densitometry .Surg Today，2003，33:101-105.

11 Hsieh CB，Chen CJ，Chen TW，et al.Accuracy of indocyanine green pulse spect rophotomet ry clearance test for liver function prediction in t ransplanted patients.Worl d J Gastroenterol，2004，10:2394-2396.

12 周健，陈红，王雪丽，等.乙型肝炎肝衰竭患者有效肝脏循环血量的变化及其对短期预后的影响.中华临床感染病，2012，5:357-358.