地拉韦啶的合成及晶体结构

侯大龙,曹颖迪,王恩思

(吉林大学 药学院,长春 130021)



研究简报

地拉韦啶的合成及晶体结构

侯大龙,曹颖迪,王恩思

(吉林大学 药学院,长春 130021)

以烟酰胺、对硝基苯肼和丙酮酸乙酯等为原料合成目标化合物地拉韦啶(C23H32N6O4S),并用核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR)表征其结构,通过X射线单晶衍射确定其晶体结构.实验结果表明:该晶体属于正交晶系,P212121空间群;晶体学数据为：a=1.096 9(4)nm,b=1.152 5(4)nm,c=1.951 0(7)nm,α=90°,β= 90°,γ=90°,V=2.468 5(15)nm3,Mr=488.61,Z=4,Dc=1.315 g/cm3,λ=0.071 073 nm,μ=0.172 mm-1,F(000)=1 040,R=0.040 7,wR=0.090 5;共收集14 875个衍射点,其中4 851个为独立衍射点(Rint=0.040 7),在I>2σ(I)时可观察到4 099个衍射点.

抗艾滋病药物；地拉韦啶；晶体结构

甲磺酸地拉韦啶的化学名称为1-[3-[(1-甲基乙基)氨基]-2-吡啶]-4-[[5-[(甲磺酰基)氨基]-1-氢-2-吲哚]羰基]哌嗪单甲磺酸盐[1],为多晶型固体药物,共有14种晶型[2-3],是用于治疗艾滋病(HIV)感染的NNRTⅠ类药物[4].文献[5]以烟酰胺为原料合成了关键中间体2-(1-哌嗪基)-3-[(1-甲基乙基)氨基]吡啶(Ⅱ),以对硝基苯肼和丙酮酸乙酯为原料合成了关键中间体5-硝基吲哚-2-羧酸(Ⅲ),在草酰氯作用下,由Ⅲ生产酰氯,并与中间体Ⅱ缩合得到地拉韦啶.本文采用该方法合成地拉韦啶,并进行X射线单晶衍射实验,获得了地拉韦啶的单晶结构及参数.

1 仪器与试剂

用UNITY-600型(美国Varian公司)核磁共振仪测定样品的核磁共振氢谱(1H NMR)和核磁共振碳谱(13C NMR),TMS为内标;用Vario EL型元素分析仪(德国Elementar公司)进行元素分析;用电喷雾质谱仪(美国LCQ公司)测定样品的质谱;用AXS D8型高分辨率单晶衍射仪(德国Bruker公司)测试样品的单晶结构.试剂和溶剂均为国产分析纯.

2 实 验

2.1 化合物的合成 地拉韦啶(3)和甲磺酸地拉韦啶(4)的合成路线如图1所示.

图1 地拉韦啶和甲磺酸地拉韦啶的合成路线Fig.1 Synthesis route of delavirdine and methylsulfonic acid-delavirdine

参照文献[6]方法,先将1.0 g(3.9 mmol)化合物1、6 mL四氢呋喃(THF)、0.7 g(4.3 mmol)N,N′-羰基二咪唑(CDI)和1.0 g(4.7 mmol)化合物2进行合成反应,得粗产品1.6 g,再用二甲基亚砜重结晶得1.3 g白色固体化合物3,收率70%,m.p.223～225 ℃.1H NMR(600 MHz,CDCl3),δ：1.18(d,J=6.6 Hz,6H,2×CH3),2.87(s,3H,CH3),3.02(brs,4H,2×CH2),3.60～3.61(m,1H,CH),3.94(brs,4H,2×CH2),4.48(d,J=7.8 Hz,1H,NH),6.84(s,1H,吲哚—H),6.92～6.93(m,1H,吡啶—H),7.11(dd,J=9.0 Hz,2.4 Hz,1H,吲哚—H),7.38(d,J=9.0 Hz,1H,吲哚—H),7.48(s,1H,吲哚—H),7.56 (m,1H,吡啶—H),9.35(s,1H,SO2—NH),11.64(s,吲哚—NH);13C NMR(150 MHz,DMSO-d6),δ:22.1,22.1,38.3,39.9,42.7,44.3,48.6,103.6,112.1,114.2,116.4,119.3,119.6,126.8,130.2,130.8,130.0,133.5,133.9,135.7,149.5,161.8.

2.2 单晶培养 将10.0 g化合物3溶解于50.0 mL甲醇中,加热至45 ℃,搅拌,加入10.0 mL二氯甲烷至完全溶解,趁热过滤,待滤液自然冷却至室温后,取0.5 mL滤液,加入0.25 mL丙酮,将溶液置于1 mL封口的青霉素瓶中,开小孔静置析晶,7 d后得到白色针状晶体.

将10.0 g化合物4溶解于50.0 mL甲醇中,加热至45 ℃,搅拌至完全溶解,趁热过滤,待滤液冷却至室温后,取0.5 mL滤液,加入0.25 mL丙酮,将该混合液置于1 mL封口的青霉素瓶中,开小孔静置析晶,7 d后得到白色针状晶体.该晶体为甲醇溶剂化地拉韦啶晶体,未得到甲磺酸地拉韦啶晶体.

2.3 结构测定 选择白色晶体3(0.25 mm×0.14 mm×0.11 mm)进行X射线单晶衍射实验.在单晶衍射仪上用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.071 073 nm),在2.56°≤θ≤23.51°(-13≤h≤8,-14≤k≤14,-23≤l≤24)内以ω/2θ模式扫描,在185(2)K温度下共收集14 875个衍射点,其中4 851个为独立衍射点(Rint=0.040 7),对4 099个可观测衍射点(I>2σ(I))进行结构测定和修正.晶体结构经直接法解析,各参数经全矩阵最小二乘法修正至收敛,所有计算均用SHELXL-97[8]程序完成,可得:R=0.040 7,wR=0.090 5(w=1/[σ2(Fo2)+(0.050 5P)2+0.226 1P]；P=(Fo2+2Fc2)/3),S=1.010,(Δ/σ)max=0,(Δρ)max=366 e/nm3,(Δρ)min=-323 e/nm3.

选择白色晶体4(0.35 mm×0.19 mm×0.21 mm)进行X射线单晶衍射实验.在单晶衍射仪上用经石墨单色器单色化的MoKα射线(λ=0.071 073 nm),在2.57°≤θ≤23.52°(-13≤h≤13,-14≤k≤13,-21≤l≤24)内以ω/2θ模式扫描,在185(2)K温度下共收集14 889个衍射点,其中4 852个为独立衍射点为(Rint=0.055 5),对3 630个可观测衍射点(I>2σ(I))进行结构测定和修正.晶体结构经直接法解析,各参数经全矩阵最小二乘法修正至收敛,所有计算均用SHELXL-97[8]程序完成,可得:R=0.048 1,wR=0.091 1(w=1/[σ2(Fo2)+(0.045 5P)2];P=(Fo2+2Fc2)/3),S=1.004,(Δ/σ)max=0,(Δρ)max=286 e/nm3,(Δρ)min=-272 e/nm3.

3 结果与讨论

3.1 化合物3的晶体结构 化合物3单晶的部分键长与键角分别列于表1和表2.由于P-π共轭效应,因此2N—4C键(0.138 0(3)nm),3N—5C键(0.142 3(3)nm)、4N—13C键(0.135 3(3)nm),6N—18C键(0.144 8(3)nm)、5N—14C键(0.138 0(3)nm)和5N—21C键(0.136 7(3)nm)均短于典型的C—N键(0.147 nm)和正常的2N—6C键(0.146 5(2)nm)、3N—9C键(0.146 0(3)nm)、3N—11C键(0.148 4(3)nm)、4N—10C键(0.147 1(3)nm)及4N—12C键(0.147 2(23)nm).1O—13C的键长为0.123 2(3)nm,是双键.1O—13C—4N和1O—13C—14C的键角分别为122.7(2)°,118.2(2)°.化合物3的晶体结构如图2所示,其氢键的键长和键角列于表3,非氢原子坐标和热参数列于表4,分子晶胞结构如图3所示.

表1 化合物3的部分键长Table 1 Selected bond lengths of compound 3

表2 化合物3的部分键角Table 2 Selected bond angles of compound 3

图2 地拉韦啶分子和溶剂化的甲醇分子晶体结构Fig.2 Crystal structure of solvated methanol and delavirdine

图3 地拉韦啶分子和溶剂化的甲醇分子晶胞结构Fig.3 Packing diagram of solvated methanol and delavirdine

表3 化合物3氢键的键长和键角Table 3 Hydrogen bond lengths and bond angle of compound 3

3.2 化合物4的晶体结构 将化合物4的单晶进行X射线衍射实验,结果表明,单晶为甲醇溶剂化的地拉韦啶单晶,未得到甲磺酸地拉韦啶单晶.这可能是由于甲磺酸地拉韦啶为强酸弱碱盐,当甲醇为溶剂时,甲磺酸易于分离所致.

表4 化合物3的非氢原子坐标(×104 nm2)和热参数Ueq(×10 nm2)Table 4 Atomic coordinates (×104 nm2)and the equivalent thermal parameters Ueq(×10 nm2)of compound 3

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(责任编辑：单 凝)

SynthesisandCrystalStructureofDelavirdine

HOU Dalong,CAO Yingdi,WANG Ensi

(CollegeofPharmacy,JilinUniversity,Changchun130021,China)

The title compound delavirdine (C23H32N6O4S)has been synthesized from nicotinamide,4-nitrophenylhydrazine and ethyl pyruvate.It was characterized by means of1H NMR and13C NMR.Its crystal and molecular structures were determined by X-ray diffractometry.It belongs to the orthorhombic system,with space groupP212121witha=1.096 9(4)nm,b=1.152 5(4)nm,c=1.951 0(7)nm,α=90°,β=90°,γ=90°,V=2.468 5(15)nm3,Mr=488.61,Z=4,Dc=1.315 g/cm3,λ=0.071 073 nm,μ=0.172 mm-1,F(000)=1 040,the finalR=0.040 7 andwR=0.090 5.A total of 14 875 reflections were collected,of which 4 851 were independent (Rint=0.040 7)and 4 099 were observed withI>2σ(I).

anti-HIV-1 drug；delavirdine；crystal structure

10.13413/j.cnki.jdxblxb.2015.03.40

2014-08-27.

侯大龙(1989—),男,汉族,硕士研究生,从事药物化学的研究,E-mail:h812616318@126.com.通信作者：王恩思(1955—),男,汉族,博士,教授,博士生导师,从事天然药物合成及绿色化学的研究,E-mail:wangss@jlu.edu.cn.

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：A

：1671-5489(2015)03-0568-04