帕金森病疼痛的研究进展

何延洁 刘晓加 邹海强

帕金森病疼痛的研究进展

何延洁 刘晓加 邹海强

邹海强 教授

帕金森疼痛（parkinson disease related pain）是指在帕金森病（PD）患者中发生的与PD病情相关的各类疼痛，为PD非运动性症状之一，在PD病人中相当常见［1-8］。其临床表现十分多样，发生机制考虑与PD相关病变侵犯痛觉传导通路有关［2］，目前尚无规范的治疗方案，以临床经验用药为主。

1 流行病学

帕金森疼痛是PD常见的非运动症状之一，文献报道其在PD患者中的总体患病率在40%～80%之间，PD患者疼痛患病率是正常人的2倍［2］。帕金森疼痛的表现形式多样，按患病率由高至低依次为肌肉骨骼性疼痛、肌张力障碍性疼痛、神经根性疼痛、中枢性疼痛；其发生时限不定，有1/4的患者疼痛症状甚至会比运动症状出现更早，1/3的患者诉＞2种疼痛，多为中度疼痛。相对于其高发率，其就诊率则相当低，报道接受镇痛药物治疗的患者仅占1/3左右［5，9］。

2 分类

帕金森疼痛尚无统一分类，许多学者尝试按其发生机制、部位、表现形式等进行分类，目前较常用有2种。一种是2010年的FORD分类，依据患者对疼痛的描述，将帕金森疼痛分为6类：肌肉骨骼性疼痛、神经根性疼痛、肌张力障碍相关性疼痛、中枢性疼痛、静坐不能性疼痛及其他形式的疼痛［3，7］。另一种分类是Wassner和Deuschl在2012年依据神经解剖提出的，分为伤害性疼痛、神经病理性疼痛、混合痛［10］。

3 病理生理机制

目前研究认为，PD患者的痛觉阈及耐受度明显降低，且随病情进展而逐渐加重，在“关期”尤为明显，可能与PD病变侵犯痛觉传导通路有关，亦可能与PD患者体内多巴胺水平变化有关［1］。

传统认为痛觉传导通路有2条，分别是脊髓丘脑侧束及脊髓网状丘脑束。前者是痛觉快传导通路，直接投射于丘脑及初级感觉中枢，向大脑快速提供分辨痛觉的信息；后者是痛觉慢传导通路，投射至延髓核团及中脑，负责对痛觉的自主功能反应、情绪及认知［4］。对PD患者的病理解剖发现，在脊髓网状丘脑束的通路上，有路易小体及神经元缺失的好发部位，即臂旁核、蓝斑、中脑导水管周围灰质［1］。

另外，PD患者体内存在广泛的神经递质变化，除了众所周知的多巴胺外，还包括与疼痛密切相关的5-羟色胺及去甲肾上腺素等。研究发现，多巴胺可在不同神经水平调节疼痛，如当机体感知疼痛时，纹状体背侧会开始分泌多巴胺，调节机体对疼痛强度的主观认知［11-12］。除此之外，已被证实与抑郁过程中疼痛有关的神经递质——5-羟色胺及去甲肾上腺素，在脑中的分泌依赖于完整的多巴胺能神经环路来进行传导，从而对疼痛的下行调节通路产生影响；而PD患者存在普遍的蓝斑、中缝核等核团损伤，导致5-羟色胺及去甲肾上腺素水平下降，进而下行调节通路的抑制作用减弱，使痛觉阈下降，而度洛西汀可拮抗这一改变［12-14］。

4 临床表现及鉴别诊断

帕金森疼痛临床表现形式多样，与PD的运动症状相比更加隐匿，在临床实践时常被忽略甚至误诊，因此了解各类疼痛的发生及表现形式对早期准确判断病情十分必要。以下按FORD分类对其进行描述［4-5，7，10，15-16］。

4.1 肌肉骨骼性疼痛 为报道最多的疼痛类型，常与肌强直、运动及姿势障碍相随，多由PD运动症状如肢体运动范围及幅度降低、姿势不当等引起，常在“开”期更为明显。肌肉骨骼性疼痛可分为肌肉痉挛性疼痛及关节疼痛，前者以发生在肩周、小腿及脊柱旁的肌肉为主，后者多发于肩关节、膝关节、踝关节及髋关节。其中，“冰冻肩”最为常见，表现为肩关节及附近有局限或广泛的压痛，伴有运动受限。

4.2 肌张力障碍相关性疼痛 肌张力障碍相关性疼痛与持续性的不自主运动有关，长时间的姿势异常导致局部肌肉的痉挛而引发疼痛感，常由抗PD药物导致的症状波动引起，在“关”期出现，晨起服药前为甚，也可发生在“剂末效应”出现的日间或半夜，活动或服药后可缓解。其可表现为阵发性、自发性或由特定动作诱发，疼痛持续时间及程度差异很大，采用长效多巴胺制剂、多巴胺受体激动剂或阿扑吗啡可明显改善此类疼痛。肌张力障碍性疼痛偶发生在“开”期，与峰剂量型肌张力障碍或双相性肌张力障碍有关。

4.3 神经根性疼痛 神经根性疼痛为局限于某一神经或神经根所支配区域的放射性疼痛，多表现为手指或脚趾的麻木感和针刺感，约占PD疼痛的10%，须与中枢性疼痛鉴别。受累神经感觉异常考虑与神经受压有关，神经电生理检查可提供特定神经或神经根受损证据。

4.4 中枢性疼痛 中枢性疼痛考虑与基底节区或丘脑皮层的感觉传导通路受累有关，累及的部位包括头面部、喉部、腹部，甚至生殖系统或无明确定位，表现形式多样，可为持续性的钝痛、针刺样疼痛、烧灼痛或束带痛，或为短暂性的刀割样或电击样疼痛，发作时疼痛程度多为中至重度。部分中枢性疼痛患者的症状随药物剂量波动，并表现为自主神经功能障碍，但通常无阳性检查结果。此类疼痛须与肌肉骨骼性疼痛和肌张力障碍性疼痛鉴别。

4.5 静坐不能性疼痛 由中脑皮质的多巴胺缺失而引起的一类疼痛。患者主观上烦躁不安，须时刻移动或改变姿势，表现为无法控制的静坐不能、反复走动及原地踏步，严重时可影响患者日常活动。帕金森静坐不能须与运动障碍、焦虑、抑郁或幽闭恐惧症引起的运动冲动鉴别。超过半数静坐不能性疼痛患者的症状与多巴胺治疗剂量呈反比，多巴胺治疗可缓解。

5 诊断

目前国内外尚无帕金森疼痛的统一诊断标准，临床上以排除性诊断为主。综合现有文献，诊断帕金森疼痛，推荐以下步骤：（1）须符合PD的诊断标准及慢性疼痛的定义（持续时间＞3～6月的疼痛）；（2）明确疼痛症状的发生与PD病程的相关性；（3）鉴别并排除由其他原因引起的疼痛；（4）判断疼痛的种类及评估疼痛程度（WHO疼痛分级）。

6 治疗

疼痛症状极大影响着PD患者的生存质量，治疗方案须遵循个体化原则，可分为药物治疗、手术治疗及其他治疗。

6.1 药物治疗［3，17-18］

6.1.1 抗PD药物：报道以多巴胺能药物居多，包括左旋多巴、罗替戈汀、普拉克索、阿扑吗啡等药物。左旋多巴能显著提高非运动症状量表分数。

6.1.2 镇痛药物：调整多巴胺方案后若不可有效缓解疼痛，临床上建议采用WHO提议的“疼痛三级阶梯治疗方案”。镇痛药可缓解PD患者的关节痛及神经根性痛，常用镇痛药有非甾体类消炎药（NSAIDS）、安乃近及阿片类镇痛药，对合并风湿性疾病及骨关节性疾病的疼痛尤其有效。

6.1.4 抗抑郁药物：5-羟色胺再摄取抑制剂（如度洛西汀），其对合并抑郁患者的疼痛疗效明显，而中枢性疼痛或躯体性疼痛多合并抑郁。也可用三环类抗抑郁药。

6.1.5 肉毒毒素注射：肉毒毒素注射对肌张力相关性疼痛有明显治疗效果，可能与肉毒毒素的神经麻痹作用有关。

6.2 手术治疗 药物治疗对于早期PD患者的疼痛症状疗效较好，中晚期患者疗效不佳。而临床上恰恰是中晚期PD患者疼痛发生率高且程度重，所以药物的应用有限。且长期药物治疗会发生一些难以控制的并发症，比如抗帕金森药物的症状波动、镇痛药的耐药现象以及肝、肾毒性等不良反应，都会使药物治疗在临床上难以达到理想的疗效。此时可对条件允许的患者进行手术治疗［3，18］。

6.2.1 大脑深部刺激术（deep brain stimulation，DBS）：将电极置入大脑深部特定核团，通过传送高频电刺激来达到控制症状的目的，目前常用的刺激部位包括苍白球和丘脑底核。有报道采用苍白球DBS治疗的PD患者，可在术后3～5 d即出现明显的疗效，而疼痛、肌张力异常及感觉迟钝等症状也均有改善，上述作用在后续随访中持续存在。DBS对各类疼痛的改善效果依次为：肌张力相关性疼痛（几乎可完全消失）、神经性疼痛（92%）、神经根性疼痛（63%）、肌肉骨骼相关性疼痛（61%）［19］。另外，DBS对治疗前的非PD相关性疼痛也有效。但DBS对设备及术者技术要求很高，不易普及。

6.2.2 毁损性手术：该手术使用早，但损伤较大，通过立体定向方法对大脑特定部位进行毁损，常用术式有丘脑底核毁损术、内侧苍白球腹后部毁损术等。有报道行苍白球毁损术后患者的帕金森综合评分量表（UPDRS）评分明显减低，疼痛症状有明显改善，对肌肉骨骼性疼痛和肌张力障碍性疼痛尤为有效。但是此手术操作过程及毁损位置尚不规范，在创伤较小且操作相对简单的DBS出现后，已经逐渐被取代。6.2.3 无创性大脑刺激术：主要包括重复经颅磁刺激术（repetitive transcranialmagneticstimulation，rTMS）和经颅微电流刺激术（cranial electrotherapystimulation，CES）。rTMS通过利用不同频率的脉冲磁场作用于脑组织，诱发感应电流达到治疗目的；而CES是直接向脑部导入低强度微量生物电流的技术。据报道rTMS可有效缓解“关”期肌张力障碍，而CES对慢性疼痛有效。该术的无创优势为其发展优势，但其具体操作规范还须进一步摸索。

6.3 其他治疗 早期及疼痛程度较低的患者可进行适当的锻炼和理疗，可维持关节活动度、灵活性及防止发生肌肉挛缩。此外，针灸、推拿等中医治疗对骨骼肌肉性疼痛有一定效果，可作辅助治疗。

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R 742

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.003

2015-08-20）

510010 广东省广州市，中国人民解放军广州军区广州总医院功能疾病与立体定向科（何延洁，邹海强）；510515广东省广州市，南方医院神经内科（刘晓加）

邹海强，Email：13889907043@ 163.com