帕金森病的经颅重复磁刺激治疗

王含

帕金森病的经颅重复磁刺激治疗

王含

王含 教授

帕金森病（Parkinson's disease，PD）是一种慢性进展性的神经系统变性病。现有的治疗手段主要包括药物治疗和手术治疗，旨在改善患者的症状，使其生活质量得到长期改善。最新的治疗指南［1］强调应对PD进行全面综合性治疗，运动康复、心理、照料等均是治疗的有益补充。做为康复治疗的一部分，经颅 重复磁刺激（repetitive transcranialmagnetic stimulation，rTMS）的作用近年来逐渐被人们所认识。本文将对该方法在PD中的应用进行综述。

1 rTMS的基本原理和参数

rTMS诞生于上世纪80年代末期，是在单脉冲经颅磁刺激（TMS）基础上衍生出来的一种无创性技术手段。是利用通电线圈在颅骨表面对大脑皮层某些区域进行一定频率的磁脉冲刺激，使刺激部位的皮层神经元内产生感应电流，进而在刺激局部和功能相关区域［2］引起细胞生理和功能改变的一种方法［3］。单脉冲TMS和rTMS的最大区别在于，前者主要用于诊断和评估运动皮层的兴奋性，后者因具有相对持久的效应，故对于某些神经系统疾病及精神类疾病有潜在的治疗价值。

虽然叫做磁刺激，但是效应的产生实际上经历了电-磁和磁-电的2次转换：第1次转换使刺激线圈内产生磁场，第2次转换在线圈下的皮层产生感应电场，从而引起皮层神经元轴突的去极化。经历2次转换后，电流的强度大大降低，线圈内的电流强度可达160 A/μs，皮层内诱导电流的强度约为 15～20 mA/μs，故而较电刺激具有更好的安全性。

rTMS的参数很多，几个重要的基本参数包括频率、强度、时间间隔和刺激总量。通常认为频率≤1 Hz为低频刺激，对皮层具有短暂的抑制作用；＞1 Hz为高频刺激，＞5 Hz对皮层具有兴奋作用。强度的评价一般以静息运动阈值（resting motor threshold，rMT）为参照，rMT是指能在连续10次单脉冲磁刺激中引出至少5次波幅≥10μV的MEP波形的最小刺激强度。也有使用易化状态下的运动阈值（active motor threshold，AMT）。高于rMT的为阈上刺激，反之则为阈下刺激。rTMS对皮层的兴奋或抑制作用不仅取决于频率，也与刺激部位、刺激部位所处的状态、是否有自主活动以及活动的类型（周期性活动或强直性活动）有关［3］。评价的时间（刺激当时或之后）也对实际的评估效果有影响。

2 rTMS治疗PD的机制研究

到目前为止，机制尚不清楚，多数机制研究涉及2种理论：重塑和环路。神经重塑是指神经元在受到一定刺激后，自身结构和功能发生可持续性调整效应的一种能力。在神经生理方面，这种重塑效应表现为长程抑制（long-term depression，LTD）和 长 程 易 化 （long-term potentiation，LTP）。LTD与LTP与大脑的学习功能密切相关。总的来说，低频刺激将导致局部运动阈值升高，兴奋性降低，产生LTD样效应；反之，高频刺激将导致阈值降低，兴奋性增高，产生 LTP样效应［3］。Francesca等［4］曾对16例病情中度的PD和健康对照进行了配对组合刺激 （pairedassociative stimulation，PAS），发现关期的 PD患者运动皮层明显缺乏LTP样的可塑性。因此，理论上rTMS可以根据病理状态下某处脑区兴奋性的改变进行相应的调整，使之恢复平衡。

另一方面，大脑内存在默认网络，经典的网络是纹状体-丘脑-皮层 环 路 （striato-thalamo-cortical，STC）和皮层-丘脑-小脑环路（cerebello-thalamo-cortical，CTC）。有研究表明PD患者脑内的这些网络发生了病理生理改变［5-7］。例如，研究发现PD组的运动皮层活动较对照组增多，脑部刺激技术可能作用于额叶脑区与丘脑底核之间的超直接通路而发挥抑制作用［8］。而初级运动皮层（M1）和辅助运动皮层（supplementarymotor area，SMA）与运动症状的改善研究最多［9-10］。事实上，成功的脑深部刺激或药物治疗都伴随着功能性脑区活动的改变［6，8］。

此外，动物实验人类影像研究还提示rTMS可能通过促进内源性多巴胺释放［11］、影响多巴胺载体、改变信号通路、诱导神经再生、影响基因表达等方式发挥作用［12］。值得注意的是，大脑功能的复杂性既体现在脑区之间解剖和功能的复杂连接，也体现在它们都会受到疾病状态和药物的影响，因此，对病理生理状态下的机制研究还有待深入。

3 rTMS在PD治疗中的价值

3.1 运动症状 1994年Pascual-Leone等［13］首先报道了用5 Hz阈下rTMS对6例PD患者和10例正常对照的研究结果，发现患者组的行为学指标明显改善，首次提示了rTMS对于PD的治疗价值。在其后十多年里陆续开展了多项研究，发现rTMS能够改善运动迟缓的症状，包括上肢的插孔试验，下肢的步行速度等，对于震颤的改善少有报道。此外，UPDRS的运动评分和ADL也经常被用作评估的指标。遗憾的是，从这些研究中尚不能够得出一致性的结论。主要原因在于试验方案的差异过大，特别是频率、刺激部位的选择，以及刺激量。此外，研究的样本量普遍偏小也影响了结果的说服力。

在已有的rTMS治疗PD的研究中，人们在参数设计方面做了许多尝试。在结论为有效的研究中，多数采用高频（5～50 Hz），少数选择低频（0.2～1 Hz），但后者不除外安慰剂效应；强度一般采用90%～110%RMT；M1和SMA是最常用的刺激部位。2009年，Behzad Elahi等［14］发表了关于rTMS治疗PD的荟萃分析，共纳入了10项RCT研究，结果发现高频刺激（5～25 Hz）对于PD的运动症状有效（效应值=-0.58），而低频刺激无效。在最近的一项纳入了 20项RCT研究、共计470例患者的荟萃分析中［15］，随机效应分析提示rTMS对运动症状的改善优于假性刺激，效应强度为中等（SMD 0.46，95%CI：0.29～0.64）。亚组分析提示，M1区的高频刺激（≥5 Hz）和其他额叶区域的低频刺激对于运动症状的改善最为肯定，而M1区的低频刺激和其他额叶区域的高频刺激则效果不明显。

刺激量或疗程上的设计不均一性最为明显，时程1～8周，有的是每日刺激，有的是每周刺激，刺激量也差异较大。虽然可比性不佳，但是似乎提示了足够的刺激时程对于取得临床疗效的必要性。但最新的荟萃分析提示，单程或全程脉冲数量与效应的大小直接相关，而短程刺激（≤1周）与长程刺激（＞1周）并无显著差异，开期或关期评价对于效应没有显著影响［15］。

3.2 运动并发症 2005年，Koch等［9］首次尝试用rTMS干预异动症（levodopa-induced dyskinesia，LID），在这项仅纳入8例PD患者的研究中，他们发现SMA区1 Hz的单程刺激能够使LID改善达30 min，而5 Hz并未观察到类似结果。此后的类似研究不多［10，16-18］，但几乎比较一致地提示低频刺激（1 Hz或0.9 Hz）对于剂峰LID具有改善作用。在刺激部位的选择上，M1区和SMA区仍然是常用的靶点。此外，有研究发现双侧小脑rTMS刺激可以改善剂峰LID长达4周之久［19］，既提示了小脑-丘脑-皮层环路在LID的发病机制中发挥一定作用［6-7］，同时也预示着小脑可能成为rTMS治疗LID的候选靶点。

3.3 非运动症状 晚期PD合并的非运动症状对患者的生活质量影响极大，且缺乏有效的治疗手段。可喜的是，rTMS在抑郁、认知、构音、排尿障碍等方面都曾有过成功的尝试。总体而言，多数研究选择了高频刺激左侧前额叶背外侧（dorsolateralprefrontalcortex，DLPFC）的方案，机制不详。

在抑郁方面，rTMS治疗重症抑郁的经验在PD伴发抑郁的患者中得到了验证。2004年，研究者对42例PD伴发抑郁患者进行了随机对照研究，2组患者分别接受左侧DLPFC区rTMS刺激（15 Hz）合并安慰剂与假性刺激合并氟西汀，发现2组对于抑郁的改善程度相当［20］。另外一项交叉设计的随机对照研究发现，持续10 d的同一部位5 Hz刺激可以使PD伴随的轻中度抑郁症状改善长达30 d［21］。

在认知功能障碍的rTMS研究中［22］，多数使用的也是左侧DLPFC的高频刺激（5～25 Hz）。结果发现MMSE、斯楚普测验（stoop test）、威斯康星卡片分类测试（Wisconsin card sorting test，WCST）等有改善。由于评价的标准差异较大，尚不足以对结果做出结论性的解读。少数几项高频rTMS研究提示构音障碍有望因此获得改善。

4 rTMS治疗PD的安全性问题

rTMS总体上是安全无创的，仅有少数患者有不良反应的报道。有文献［23］回顾了77项、共纳入1137 例PD患者的rTMS研究，发现无论哪种设计方案，不良反应的风险都较低（人均风险为0.040，95%CI：0.029～0.053）。这些不良反应包括：一过性头痛（7例）、头皮疼痛（17例）、耳鸣、恶心（1例）、肌肉抽搐等，无癫发作报道。最近的荟萃分析中有13项研究涉及安全性评估，无一报道严重的不良反应［15］。更有122例接受丘脑底核深部刺激手术的患者，TMS或rTMS干预没有发生不良反应［23］。尽管如此，在进行PD患者的rTMS治疗时，仍然需要遵守TMS安全性指南［24］，并注意在接受rTMS前筛查患者的用药史和既往史（特别是心脏病和癫）。

总之，现有研究表明，rTMS对于PD的运动症状、运动并发症、非运动症状均有一定的应用价值，表现出可观的治疗前景。其安全、无创、操作简单的特点，更为其临床应用的开展提供了有利条件。虽然目前尚无一致公认的治疗方案，但M1区高频刺激改善运动症状、SMA区或小脑低频刺激改LID、DLPFC区高频刺激改善非运动症状的趋势已初见端倪。由于人脑的复杂性和病理生理状态对脑功能的影响，健康人研究的结论不能照搬到临床。未来需要开展大规模多中心的随机对照研究，以进一步形成一致性的治疗方案，并发掘其应用的价值。

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10.3969/j.issn.1003-9198.2015.12.006

2015-10-10）

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