温阳化癥汤对FOLFOX方案治疗晚期大肠癌生存率和骨髓抑制程度的影响

河北省内丘县中医院肿瘤科 孙清晨 张立国 李欣萌 (内丘054200)

大肠癌是常见的恶性肿瘤，死亡率较高。［1］其早期诊断率低，约1/3 患者就诊时已转移，手术患者约50%因复发或转移成为晚期癌，故化疗成为重要治疗手段。［2－3］但大多数化疗药有细胞毒性，能大量杀伤正常细胞，临床表现为血液毒性、心脏毒性、脱发、胃肠反应以及神经毒性等，严重影响着患者的生活质量。［3］所以，控制肿瘤生长，减轻毒性反应，提高生活质量和生存率成为亟待解决的难题。研究表明，FOLFOX 方案治疗晚期大肠癌安全有效，不良反应可耐受，可作为晚期大肠癌的首选化疗方案，［4］中医治疗能降低中晚期大肠癌的老年患者复发和转移率，延长生存期，降低死亡率。［5］笔者采用温阳化癥汤辅助FOLFOX 化疗方案治疗晚期大肠癌33 例，疗效满意，报告如下。

1 资料和方法

1.1 诊断依据

1.1.1 诊断标准:参照2002年《中国常见恶性肿瘤诊治规范》［6］相关标准，主要临床表现为大便性状、次数、排便习惯等改变，腹胀腹痛，肛门或腹部会触及肿块。经X 线摄片、CT 及纤维结肠镜和脱落细胞学、组织病理学等检查，确诊为大肠癌患者。

1.1.2 纳入标准:⑴患者均行手术或临床组织病理学检查确诊为大肠癌，且临床病理分期属于Ⅲ、Ⅳ期。⑵Karnofsky 评分≥60 分，预计生存期＞6 个月。⑶近3 个月未应用抗肿瘤药物治疗。⑷有影像学或临床客观观察病灶，可进行疗效评价。⑸无严重肝、肾脏器官疾病，符合化疗标准。⑹同意作为受试对象并签写知情同意书者。

1.1.3 排除标准:⑴患者病情危重，Karnofsky 评分≤50 分。⑵预计生存期＜6 个月。⑶合并心血管、脑、肝、肾及造血系统等严重原发性疾病。⑷妊娠哺乳期妇女、精神病患者。⑸近3 个月应用了抗肿瘤药物治疗。⑹不愿意接受观察措施者。

1.2 一般性资料 观察病例均为2003年3月至2011年3月河北省内丘县中医院肿瘤科收治的晚期大肠癌患者，共59 例，其中男性39 例，女性20 例，年龄47 岁～72 岁;结肠癌25 例，直肠癌34 例，16 例有肿瘤家族史。将上述患者按就诊序号随机数字分为对照组和治疗组，对照组26 例，结肠癌11 例，直肠癌15 例;有肿瘤家族史7 例;治疗组33 例，结肠癌14 例，直肠癌19 例，有肿瘤家族史9 例。两组患者年龄、性别、肿瘤原发部位、病理分型等资料经统计学处理，差异无显著性(P＞0.05)，具有可比性。详见表1。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组:采用单纯的FOLFOX 化疗方案治疗。奥沙利铂(OXA) (南京制药厂有限公司，国药准字H20000686)，130 mg/m2，第1 天，静脉滴注，2 h;5－氟尿嘧啶(5－Fu) (天津金耀药业有限公司，国药准字H12020959)，400 mg/m2，静脉推注，第1 天;5－Fu 每天1 200 mg/m2，持续静注22 h/d，第1～3 天;亚叶酸钙(扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，国药准字H20073593)，400 mg/ m2静脉滴注，第1 天。出现呕吐、白细胞降低等不良反应，采用常规对症处理。

1.3.2 治疗组:在对照组治疗的基础上，加服中药温阳化癥汤(汤剂或成膏)，从化疗第1 天开始，连服15 d。方药组成为:淫羊藿20 g，肉苁蓉、菟丝子各10 g，海马5 g，锁阳10 g，鹿角胶18 g，阿胶6 g，全蝎、蜈蚣各5 g，土茯苓20 g，山慈菇3 g，三棱、莪术各4 g，黄芪30 g，西洋参5 g，茯苓20 g，生白术30 g，浙贝母5 g，生牡蛎、墨旱莲、女贞子各10 g 等20 多味中药组成。每日1 剂，水煎两次取汁400 mL，分早晚两次饭后温服。

表1 两组患者一般资料比较 例(%)

1.3.3 疗程 两组患者均以21 天为1 个治疗周期。均完成6 个周期化疗。第6 个月化疗周期结束开始计算生存时间。

1.4 观察项目和方法

1.4.1 观察生存率:观察化疗结束后6 个月、12 个月、18 个月、24 个月、36 个月生存率。

1.4.2 观察化疗结束后2 周骨髓抑制程度:骨髓的抑制程度的评估按照世界卫生组织抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准(0～Ⅳ度)分为5个级别［7］，0 级:白细胞≥4.0×109/L，血红蛋白≥110 g/L，血小板≥100×109/L;Ⅰ级，白细胞(3.0～3.9)×109/L，血红蛋白95～100 g/L，血小板(75～99)×109/L;Ⅱ级，白细胞(2.0～2.9)×109/L，血红蛋白80～94 g/L，血小板(50～74)×109/L;Ⅲ级，白细胞(1.0～1.9)×109/L，血红蛋白65～79 g/L，血小板(25～49)×109/L;Ⅳ级，白细胞(0～1.0)×109/L，血红蛋白＜65 g/L，血小板＜25×109/L。

1.5 统计方法 采用SPSS16.0 统计软件进行分析。计量资料采用均数±标准差(±s)表示，组间率的比较采用卡方检验，P＜0.05 为差异有显著性。

2 结果

2.1 生存率 治疗6 个周期后，两组59 例患者随访36 个月(随访期间死亡者即终止)。结果显示:治疗组生存率明显优于对照组，12 个月、18 个月差异有显著性(P＜0.05)，24 个月、36 个月差异有非常显著性，(P＜0.01)。详见表2。

表2 两组患者化疗6 个周期后生存率比较 例(%)

2.2 骨髓抑制程度 化疗结束后2 周骨髓抑制，治疗组较对照组明显为轻，差异有非常显著性，P＜0.01，不良反应发生率比较，差异有非常显著性P＜0.01。详见表3。

表3 两组患者化疗结束后2 周骨髓抑制情况比较 例(%)

3 讨论

近年来，由于生活水平的提高和饮食结构的变化，大肠癌在我国的发病率呈上升趋势。［8］其发病率随年龄而增长，从40 岁开始上升，60～75 岁达到峰值。［9］大多数发现已为晚期，全身化疗是晚期及术后复发转移患者的主要治疗手段。FOLFOX 方案是现国际公认的一线治疗晚期大肠癌方案之一。奥沙利铂是继卡铂、顺铂后的第三代铂类抗肿瘤药，其通过铂原子与肿瘤细胞DNA 形成交联，阻断其复制和转录而达到抗肿瘤效应，有效率10%;5－FU 是大肠癌化疗最广泛的药物，有效率15%;二者联合协同增效，有效率可达50%;但副作用较大，可引起骨髓抑制及一系列消化道、肝肾、神经等相关症状。

中医学中没有大肠癌的病名，属中医的“积聚”“肠瘤”“癥瘕”“肠覃”“肠积”“肠癖”“下血”等病证范畴。［10－11］《灵枢·百病始生》曰:“积之始生，得寒乃生，绝乃成积也。”《灵枢·刺节真邪》云:“虚邪之入于身也深……，有所结，气归之，卫气留之，不得反，津液久留，合而为肠瘤，久者数岁乃成，以手按之柔。已有所结，气归之，津液留之，邪气中之，凝结日以易甚，连以聚居，为昔瘤，以手按之坚。” 《灵枢·水胀》曰:“肠覃者，寒气客于肠外，与卫气相搏，气不得营，因有所系，癖而内著，恶气乃起，息肉乃生。”《诸病源候论》说:“癥者，寒温失节，致脏腑气血虚弱而饮食不消，聚结在内，逐渐生长块段。”可见历代医家对大肠癌有详细的记载。肿瘤的发生归结于癌毒致病，正气亏虚;［12］病机特点以脾胃虚弱，湿浊、湿热蕴结、腑气不利为主;［13－14］病变早期为腑实、气滞，中期为瘀毒湿热内蕴，晚期以气血亏虚，五脏不足为主，但脾肾受损最甚，因为“五脏之虚，穷必及肾”，整个病程呈虚实夹杂状态，只是随病程、病期不同其临床表现有所偏重。［15］中医药在预防化疗毒性反应方面有明显的优势，［16］中药在调解人体机能、提高人体免疫功能有着明显效果。［17－20］笔者以为，大肠癌等实体恶性肿瘤，为有形之阴邪。根据“阳化气，阴成形”“阳长阴消”的原理，研制温阳化癥汤，温阳化气，益火之源，以消阴翳。方中淫羊藿、肉苁蓉、菟丝子、海马、锁阳、墨旱莲温肾壮阳，补一身之真阳;鹿角胶、阿胶、女贞子补肾阴、益精血，补一身之真阴，共养先天之气;黄芪、西洋参、茯苓、生白术健脾益气，化痰利湿，而补后天之气;全蝎、蜈蚣、土茯苓、山慈菇抗癌解毒;三棱、莪术破血逐瘀;浙贝母、生牡蛎软坚散结。诸药合用，扶正固本、温阳健脾、祛湿化痰、破血逐瘀、散结消瘤。本方无附子、肉桂之峻烈之性，温阳而不伤阴，祛邪不伤正，可以久服。

本研究结果显示，通过对两组12 个月、18 个月、24 个月、36 个月的观察，治疗组生存率明显高于对照组(P＜0.05)，提示治疗晚期大肠癌加用温阳化癥汤比单纯FOLFOX 方案化疗效果更好，可能与温阳化癥汤中的药物对肿瘤细胞有抑制和杀伤作用有关。两组骨髓抑制情况比较，治疗组明显低于对照组(P＜0.01)。提示温阳化癥汤可以减轻化疗药物对骨髓抑制作用，提高肌体免疫功能。

综上所述，治疗晚期大肠癌，应用温阳化癥汤能加强FOLFOX 方案抗癌作用，提高肌体免疫功能，减轻骨髓抑制，促进骨髓造血功能，缓解化疗药物的副作用，延长患者生存时间，提高生存率。

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