来曲唑的合成工艺研究

2015-12-12 09:49徐志成李立标施务务
安徽化工 2015年5期
关键词:苯甲四氢呋喃曲唑

徐志成,李立标,施务务

(1.福建中医大学药学院,福建福州350122;2.蚌埠丰原医药科技开发有限责任公司,安徽蚌埠233000;3.蚌埠市第一人民医院,安徽蚌埠233000)

来曲唑(Letrozole)是瑞士诺华有限公司开发的一种非甾体高效选择性芳香化酶抑制剂,1996年首次在英国上市,1997年获得FDA批准,临床上用于治疗妇女晚期乳腺癌。由于其选择性较高,具有较高的治疗指数,与其它芳香酶抑制剂和抗雌激素药物相比,来曲唑的抗肿瘤作用更强[1-6]。

文献报道本品的合成方法主要是以4-甲基苯甲腈为原料[1-3],经溴代得4-溴甲基苯甲腈,再和1,2,4-三氮唑缩合得 4-[1-(1,2,4-三氮唑基)甲基]-苯,最后与对氟苯腈缩合制得来曲唑。该方法第一步产物4-溴甲基苯甲腈对人皮肤具有非常强烈的刺激性,不利于人工操作,最后一步反应条件苛刻且收率较低,所用催化剂叔丁醇钾价格较高且不易得。本文按下面路线,经三步反应合成来曲唑,克服了上述路线的缺点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点仪YRT-3、安捷伦LC1200液相色谱仪、JNM-ECS400核磁共振谱仪、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器。对甲苯腈、对氟苯腈、三氮唑、甲醇钠、NBS、过氧化苯甲酰,以上试剂均为工业级,含量>98%,其余试剂为化学纯。

1.2 合成步骤

1.2.1 中间体(Ⅰ)的合成

2000mL反应瓶中加入500mL经无水硫酸镁干燥过的四氢呋喃,搅拌下加入36g甲醇钠并用氮气保护,冰盐浴降温至0℃以下,缓慢滴加117g对甲苯腈和125g对氟苯腈的四氢呋喃混合溶液,滴完后保持0℃以下反应2h。300mL饱和食盐水洗涤3次,无水硫酸钠干燥,蒸去四氢呋喃,残余物用甲基叔丁基醚结晶即得中间体(I)113g,mp:167℃~169℃,HPLC纯度 99.7%。

1.2.2 中间体(Ⅱ)的合成

将上述得到的113 g中间体(I)溶解在600mL氯仿中,依次加入92g N-溴代丁二酰亚胺和4g过氧化苯甲酰,混合物加热至回流温度并保持此温度下反应9~10 h。反应液冷却至室温,300mL饱和食盐水洗涤氯仿层3次,无水硫酸钠干燥,蒸去氯仿,残余物加入240mL乙酸乙酯和100mL正己烷,室温下搅拌1h后过滤得中间体(II)128g,mp:119℃~122℃,HPLC纯度 97%。

1.2.3 来曲唑的合成

上述中间体(II)溶解在600mL异丙醇中,加入120 g1,2,4-三氮唑、50g碳酸钾、13.6g四丁基溴化铵,反应混合物加热到回流并在此温度下反应8~9h,蒸馏至120 mL,冷却到室温,过滤并水洗得来曲唑粗品,甲醇重结晶两次得到73.2g较纯的来曲唑。mp:180℃~183℃,HPLC纯度99.94%。

2 结果与讨论

最终产品经核磁共振氢谱、熔点进行结构确证,符合结构特征,mp:180℃~183℃,1HNMR(CDCl3)δ6.26(s,H,CH),7.24(d,4H,4ArH),7.39(d,4H,4ArH),8.15(s,H,azo-H),8.23(s,H,azo-H)。该方法易于得到高纯度产品,反应条件温和,易于操作,适合工业化生产。

[1]周金培,朱凤军,黄文龙.抗癌药来曲唑的合成研究[J].中国药科大学学报,2003,34(4):375-376.

[2]和国栋,周志明.来曲唑的合成研究[J].广东化工,2007,34(1):38-40.

[3]夏凡.来曲唑的合成工艺研究[J].四川化工,2005,8(6):8-9.

[4]王军.来曲唑的合成、表征及晶型研究 [J].有机化学,2004,24(5):550-553.

[5]Peter LM.Process for the preparation of letrozole[P].US770515 B2.

[6]西科尔公司.制备来曲唑的改进方法[P].CN101253160A.□

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