来曲唑的合成工艺研究

徐志成，李立标，施务务

（1.福建中医大学药学院，福建福州350122；2.蚌埠丰原医药科技开发有限责任公司，安徽蚌埠233000；3.蚌埠市第一人民医院，安徽蚌埠233000）

来曲唑（Letrozole）是瑞士诺华有限公司开发的一种非甾体高效选择性芳香化酶抑制剂，1996年首次在英国上市，1997年获得FDA批准，临床上用于治疗妇女晚期乳腺癌。由于其选择性较高，具有较高的治疗指数，与其它芳香酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强[1-6]。

文献报道本品的合成方法主要是以4-甲基苯甲腈为原料[1-3]，经溴代得4-溴甲基苯甲腈，再和1，2，4-三氮唑缩合得 4-[1-（1，2，4-三氮唑基）甲基]-苯，最后与对氟苯腈缩合制得来曲唑。该方法第一步产物4-溴甲基苯甲腈对人皮肤具有非常强烈的刺激性，不利于人工操作，最后一步反应条件苛刻且收率较低，所用催化剂叔丁醇钾价格较高且不易得。本文按下面路线，经三步反应合成来曲唑，克服了上述路线的缺点。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

熔点仪YRT-3、安捷伦LC1200液相色谱仪、JNM-ECS400核磁共振谱仪、DF-101S集热式恒温加热磁力搅拌器。对甲苯腈、对氟苯腈、三氮唑、甲醇钠、NBS、过氧化苯甲酰，以上试剂均为工业级，含量＞98%，其余试剂为化学纯。

1.2 合成步骤

1.2.1 中间体(Ⅰ)的合成

2000mL反应瓶中加入500mL经无水硫酸镁干燥过的四氢呋喃，搅拌下加入36g甲醇钠并用氮气保护，冰盐浴降温至0℃以下，缓慢滴加117g对甲苯腈和125g对氟苯腈的四氢呋喃混合溶液，滴完后保持0℃以下反应2h。300mL饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，蒸去四氢呋喃，残余物用甲基叔丁基醚结晶即得中间体（I）113g，mp：167℃～169℃，HPLC纯度 99.7%。

1.2.2 中间体(Ⅱ)的合成

将上述得到的113 g中间体（I）溶解在600mL氯仿中，依次加入92g N-溴代丁二酰亚胺和4g过氧化苯甲酰，混合物加热至回流温度并保持此温度下反应9～10 h。反应液冷却至室温，300mL饱和食盐水洗涤氯仿层3次，无水硫酸钠干燥，蒸去氯仿，残余物加入240mL乙酸乙酯和100mL正己烷，室温下搅拌1h后过滤得中间体（II）128g，mp：119℃～122℃，HPLC纯度 97%。

1.2.3 来曲唑的合成

上述中间体（II）溶解在600mL异丙醇中，加入120 g1，2，4-三氮唑、50g碳酸钾、13.6g四丁基溴化铵，反应混合物加热到回流并在此温度下反应8～9h，蒸馏至120 mL，冷却到室温，过滤并水洗得来曲唑粗品，甲醇重结晶两次得到73.2g较纯的来曲唑。mp：180℃～183℃，HPLC纯度99.94%。

2 结果与讨论

最终产品经核磁共振氢谱、熔点进行结构确证，符合结构特征，mp：180℃～183℃，1HNMR（CDCl3）δ6.26（s，H，CH），7.24（d，4H，4ArH），7.39（d，4H，4ArH），8.15（s，H，azo-H），8.23（s，H，azo-H）。该方法易于得到高纯度产品，反应条件温和，易于操作，适合工业化生产。

[1]周金培，朱凤军，黄文龙.抗癌药来曲唑的合成研究[J].中国药科大学学报，2003，34（4）：375-376.

[2]和国栋，周志明.来曲唑的合成研究[J].广东化工，2007，34（1）：38-40.

[3]夏凡.来曲唑的合成工艺研究[J].四川化工，2005，8（6）：8-9.

[4]王军.来曲唑的合成、表征及晶型研究 [J].有机化学，2004，24（5）：550-553.

[5]Peter LM.Process for the preparation of letrozole[P].US770515 B2.

[6]西科尔公司.制备来曲唑的改进方法[P].CN101253160A.□