复方五味子贴膜治疗复发性口腔溃疡近期效果观察

李钊，苑明茹

（南阳医学高等专科学校，河南南阳473000）

复方五味子贴膜治疗复发性口腔溃疡近期效果观察

李钊，苑明茹

（南阳医学高等专科学校，河南南阳473000）

目的明确专利药复方五味子贴膜的疗效并探讨其作用机制，为临床应用提供科学依据。方法本实验选取符合纳入标准的复发性口腔溃疡患者92例，随机分为两组，治疗组46例，对照组46例。治疗组采用复方五味子贴膜，对照组采用复方氯己定贴膜，在治疗3 d与治疗6 d时分别观察患者的疼痛指数、愈合时间和临床症状。结果治疗组46例，显效35例，有效6例，无效5例，总有效率89.13%；对照组46例，显效20例，有效15例，无效11例，总有效率76.09%；两组总有效率有显著性差异（P＜0.05）；治疗组平均溃疡期与对照组相比有显著性差异（P＜0.05），疼痛指数与对照组相比无显著性差异（P＞0.05）。结论复方五味子贴膜在缓解复发性口腔溃疡临床症状、缩短愈合时间方面具有独特疗效，在缓解患者疼痛感觉方面与复方氯己定贴膜无显著性差异。复方五味子贴膜治疗复发性口腔溃疡的机理可能与其对抗溃疡黏膜局部炎症、调节机体免疫力、促进黏膜修复有关。

复方五味子贴膜；复发性口腔溃疡；复方氯己定贴膜；平均溃疡期；疼痛指数

复发性口腔溃疡（Recurrent oral ulcer，ROU）又称复发性阿弗他溃疡（Recurrent Aphthous Ulcer，RAU），是一种常见的口腔黏膜病，以周期性复发和烧灼样疼痛为主要特点。其组织病理学表现为非特异性炎症，早期呈急性炎症，上皮层细胞水肿变性，继之局限性坏死，并有纤维素渗出、炎症浸润等表现。据文献报道，该病在普通人群中患病率高达15%以上[1]，特定人群的患病率可达60%[2]。复发性口腔溃疡属于中医“口疳”“口疮”“口糜”“口破”等范畴。中医认为复发性口腔溃疡的发病与饮食不节、内伤七情、情志不舒、劳倦内伤、外感淫邪、思虑过度等有关。

由于病因不明，对于本病只能是对症治疗，可分为局部治疗与全身治疗。局部治疗主要是缓解疼痛、促进溃疡愈合、消除溃疡局部感染因素；全身治疗主要是降低溃疡发作频率、延长溃疡间歇期、促进溃疡愈合。局部治疗药物包括糖皮质激素、抗菌药物、止痛药物、化腐生肌药物等。局部用药虽然可以缓解疼痛、缩短病程、促进愈合，但在降低溃疡发作频率、延长间歇期、减轻发作严重程度方面无明确效果。当溃疡严重、局部治疗无效时可结合全身用药，药物包括皮质类固醇激素、免疫抑制剂、免疫增强剂等。但全身用药，若周期过长，会给机体带来严重的副作用。

中医对于本病的治疗多以虚实论之，归于心脾积热与阴虚火旺二证，治以清心泻火，滋阴降火。杨永进教授认为复发性口腔溃疡的成因与湿困脾胃、心火上炎关系密切，治以清心解毒、燥湿敛疮、生肌止痛之法，选用由复方五味子含漱液（金银花、连翘、白及、乌梅、五味子）所制的贴膜治疗该病。本课题先期动物实验中对该方剂进行的相关研究已证实其对复发性口腔溃疡的药理作用肯定，无毒副作用。

1 实验材料与方法

1.1 一般资料

本研究共观察ROU患者92例，其中治疗组46例，对照组46例。病例均来自2008年7月至2010年3月在北京市第二炮兵总医院口腔科就诊的患者，男性45例，女性47例，年龄14～62岁，平均33.78岁；病史2～4年41例，5～9年32例，≥10年19例，均为轻型。患者基本情况见表1、表2。

表1 两组患者基本资料（n）

表2 两组患者病史情况（n）

1.2 诊断标准

根据2001年出版的《中医病证诊疗标准与方剂选用》和高等医药院校教材，将复发性口腔溃疡的诊断标准拟定为：反复发作的口腔黏膜溃疡，有两年以上的口腔溃疡反复发作史且一年内至少有3～5次以上发作；自觉症状：患处局部有烧灼痛，遇刺激加剧，影响饮食与说话；口腔检查：在口腔黏膜上有一个或数个圆形、椭圆形溃疡，周围黏膜充血红肿，表面覆有淡黄色假膜，直径3～5mm，溃疡表浅，即红、黄、凹、痛。

1.3 纳入标准

有自主能力，签署知情同意书；年龄14～62岁，性别不限；溃疡发作时间不超过48小时；有溃疡复发史且5天以上才能缓解；一个月内未服用任何治疗口腔溃疡的药物；本次发病未经任何治疗；有疼痛辨别能力；根据临床症状、体征与实验室检查，确诊为轻度复发性口腔溃疡（溃目少于5个，溃疡直径小于5mm）。

1.4 排除标准

重型RAU、白塞病；有全身性疾病背景：贫血、恶性肿瘤、消化性溃疡、克隆病、急性感染性疾病、自身免疫性疾病等；24小时内使用镇痛药，一个月内使用过抗生素，3个月内使用过皮质类固醇、免疫抑制剂；3个月内吸烟、饮酒；哺乳期、妊娠期及有妊娠倾向的女性；过敏体质或多种药物过敏者；3个月内参加过其他药物临床实验者；牙齿重度磨损者；自发性牙本质敏感者。

1.5 剔除标准

治疗中发现不符合入选标准者；未按实验方案规定实施者；实验过程中因出现与服用本药无关的疾病而影响对疗效的观察者；观察项目不完全，不能评价疗效者。

1.6 脱落病例

依从性差未按时复诊者；盲法实验中被破盲者；主动要求退出实验者；出现药物不良反应或特殊生理变化不宜继续接受实验者。

就连著名的宝石切割大师阿伯特·拉姆齐（Albert Ramsay）都曾对19世纪末到访印度的经历有以下描述：

脱落与剔除病例总数不超过总病例数的20%。

1.7 分组与用药

以在北京市第二炮兵总医院口腔科门诊就诊、符合纳入标准的复发性口腔溃疡患者作为研究对象，共92例。按照随机原则分为两组，其中实验组46例，对照组46例。实验组采用复方五味子贴膜治疗（北京市第二炮兵总医院中药房提供），对照组采用复方氯己定贴膜治疗（江苏辰牌药业有限公司，生产批号：20081145）。所有受试患者原则上不再使用其他药物，对于病情需要的患者可以给予全身用药，但要求实验组与对照组必须在严格等同的条件下（性别、年龄、病情等）进行。

1.8 观察指标及检测方法

平均溃疡期：评价时段各溃疡持续时间总和除以溃疡总数；疼痛指数（P）：采用视觉类比量表（visual analogy scale，VAS）记录溃疡患者每天的疼痛指数，即以10 cm的直线测量疼痛程度，直线的0端表示“无痛”，10 cm端表示“最剧烈的疼痛”，患者根据疼痛程度，在直线的对应位置做记录。为减小误差，可采用如下方法：首先向患者解释VAS代表的意义以及使用方法，然后用牙周探针的尖端侧面轻触溃疡面中心，指示患者在VAS量表线上标出这一刻的疼痛程度。注意不要让患者看到之前的VAS计分，以免影响判断。在研究开始前统一研究者使用牙周探针对溃疡的轻触力量，注意使用前后消毒牙周探针。

1.9 疗效评价标准

根据中华口腔医学会口腔黏膜病专业委员会局部治疗复发性口腔溃疡疗效评价试行标准（DP）分级法，确定评价指标分级：D1：平均溃疡期缩短；D0：平均溃疡期无改变；P1：疼痛指数减小；P0：疼痛指数无改变。评价标准：显效：D1P1；有效：D1P0或D0P1；无效：D0P0。

按要求设计表格，详细记录，认真书写患者门诊病例，注意观察不良反应或未预料的毒副作用。

1.11 统计学分析

采用SPSS 13.0分析软件处理数据，计数资料用Radit检验，计量资料采用t检验，数据以（±s）表示。

2 实验结果

2.1 两组疗效比较（见表3、图1）

表3 两组疗效比较[n（%）]

图1 两组疗效比较

表3显示，治疗组显效35例，有效6例，无效5例，总有效率89.13%；对照组显效20例，有效15例，无效11例，总有效率76.09%。两组疗效经Ridit统计分析，有显著性差异（P＜0.05），治疗组疗效优于对照组。

2.2 两组平均溃疡期比较（见表4）

表4 两组平均溃疡期比较（±s，d）

表4 两组平均溃疡期比较（±s，d）

注：*表示与对照组比较，P＜0.05

4.15±0.27* 6.12±0.16组别平均溃疡期治疗组对照组n 46 46

2.3 两组疼痛指数比较（见表5）

表5 两组疼痛指数比较（±s）

表5 两组疼痛指数比较（±s）

注：*表示与对照组治疗3天比较，P＞0.05；**表示与对照组治疗6天比较，P＞0.05

8.48±0.43 5.98±0.35* 3.05±0.27** 8.45±0.41 6.09±0.33 3.10±0.31组别疼痛指数治疗组对照组评价时间治疗前治疗3天治疗6天治疗前治疗3天治疗6天n 46 46

3 讨论

复发性口腔溃疡的成因与湿困脾胃、心火上炎关系密切，施以清心解毒、燥湿敛疮、生肌止痛之法。我们将辨证与辨病相结合，研制了一种中药制剂贴膜，其由金银花、五味子、乌梅、连翘、白及组成。本贴膜可清热解毒，敛疮生肌。药用金银花入肺、心、胃经，清热解毒、疏散风热，是以为君药；以敛肺滋肾、生津敛汗、涩精止泻、宁心安神的五味子，敛肺止咳、涩肠止泻、生津止渴的乌梅为臣药；连翘清热解毒、消痈散结，乃“疮家圣药”，为佐药；使药白及具有补肺、止血、生肌敛疮之效。诸药合用，既可清热解毒生津，又能生肌敛疮止痛。

白及：味苦、甘而涩，性微寒，性寒能收引凝聚，味涩能收敛固摄。白及含有挥发油、芪类、联苄类、菲类、联菲类等多种化学成分，具有收敛、消肿、生肌之功效。李秉琦[3]采用皮肤器官培养法（浮游法）培养SD小鼠皮片，比较观察了含不同浓度白及的培养基对角质形成细胞游走的影响及培养时间与游走长度的关系，结果发现：白及浓度为2×10－2mg/m l及2×10－3mg/m l时，角质形成细胞游走比对照组显著增快和增长。白及组更早显示细胞游走迹象，较对照组早4 h，且促进细胞游走作用显著优于对照组，证明白及有明显的促进角质形成细胞游走作用，这种促游走作用可能对促进创伤早期愈合有重要影响。

乌梅：有报道称[4]，乌梅及其制剂在体外对大肠杆菌、伤寒杆菌、溶血性链球菌、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌均有抑制作用。此外，乌梅还有很强的抗组织氧化作用。张尔贤等[5]的研究证实乌梅对氧自由基有很强的清除能力，并在垂直凝胶电泳中表现出抑制氮蓝四唑光化还原的能力。

五味子：具有收敛固涩、益气生津的功效。在溃疡发作过程中，氧自由基（O2－）通过脂质过氧化损伤、破坏细胞膜等，最终使组织器官发生病理改变；同时，氧自由基又是具有更大毒性的羟自由基和过氧化氢的前体，所以对机体危害较大。药理实验表明[6]，五味子的主要成分木质素有很强的抗氧化作用，不但可以高效清除羟自由基（－OH）和超氧阴离子自由基（O2－），还可以有效保护细胞膜免受自由基损伤。林童俊[7]的研究亦证明木质素具有较强的抗氧化作用，可抑制氧自由基和羟自由基产生，比维生素E的作用更强。陈晓光等[8]认为，五味子水提取液具有抗氧化作用，其有效成分为五味子酚。

金银花：现代药理学研究证明[8]，金银花含有丰富的木犀草素、肌醇、皂甙、鞣酸等有效成分，因其含有大量还原基团，所以对多种口腔致病菌有抑制作用。孙廷波[9]的研究证实：金银花水提取液对引起龋病的变形链球菌、放线粘杆菌、引起牙周病的产黑色素类杆菌、牙龈炎杆菌及伴放线嗜血菌均显示出较强的抗菌活性。金银花中的两种主要成分忍冬苷、绿原酸属于酚酸类化合物，酚酸是一类典型的具有清除自由基作用的化合物。利用HO－CTMAB－鲁米诺发光体系研究证明，金银花水提取液在体外对H202有直接消除作用，且呈线性量效关系，但在体内是否也有或间接发挥作用，尚待进一步研究证实[10]。此外，金银花还有较强的抗炎作用，其抗炎作用的有效成分尚不清楚，但从黄褐毛忍冬花中提取到的黄褐毛忍冬总皂甙（Ful）具有显著抗炎活性。Song Jin[11]报道了Loniceroside A和Lonicerin两种单体的抗炎止痛作用。动物实验表明，金银花水提取液能显著提升白细胞的吞噬功能，从而促进溃疡愈合。

连翘：研究证实，连翘果实煎剂中的咖啡酰糖苷类成分连翘酯苷、suspensaside、B－Hydroxyacteoside和forsythosideB对金黄色葡萄球菌、肺炎双球菌、溶血性链球菌（甲型、乙型）均有明显的抑制作用[12]。芮菁等[13]研究证实，连翘能促进机体炎性屏障形成。

复方五味子贴膜作为一种专利药，其治疗复发性口腔溃疡的效果是肯定的，可广泛应用于临床。

[1]张震康.实用口腔医学[M].北京：人民卫生出版社，1993.

[2]王守儒.实用中西医结合口腔病学[M].北京：中国中医药出版社，1995.

[3]李秉琦.口腔粘膜病学[M].北京：人民卫生出版社，2000.

[4]陈德利，施伟民，徐倩，等.中药白及促进角质形成细胞的游走[J].中华皮肤科杂志，2006，32（3）：161.

[5]张尔贤，陈杰，顾伟文，等.乌梅果超氧化物歧化酶纯化及部分性质研究[J].中国药学杂志，2007，26（7）：404.

[6]句海松.抗氧化剂研究进展[J].中国药学杂志，2009，25（12）：712－715.

[7]林童俊.五味子酚和丹酚酸A抗氧化作用机理对阿霉素心脏毒性的保护作用[J].生理科学进展，1991（4）：342-345.

[8]陈晓光，崔志勇，常一广.五味子水提取液对老年小鼠衰老指标的影响[J].老年杂志，2008，11（2）：112.

[9]孙廷波.金银花对口腔病原性微生物体外抑菌实验的研究[J].中国中药杂志，2012，21（4）：242.

[10]刘杰，夏俐，陈秀芬.黄褐毛忍冬总皂苷的抗炎作用[J].中国药理学报，2008，9（5）：395.

[11]Song Jin Lee.Anti-infleramatory activity of the major constituents of lonicera japonical[J].Arch Pham Res，2009，18（2）：133.

[12]张海燕.连翘化学成分的药理活性的研究进展[J].中药材，2010，23（10）：657.

[13]芮菁，尾崎幸，唐元泰.连翘提取物的抗炎镇痛作用[J].中草药，2009，30（1）：43.

R276.1

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1671－1246（2015）01－0144－04