追求卓越

王拥军

最近看到一个被称为“莱昂纳多工程（Leonardo Project）”的疯狂计划，由意、法、美、西等国科学家、系谱学家、历史学家组成的研究团队将尝试从意大利文艺复兴大师莱昂纳多·达·芬奇（Leonardo da Vinci）（图1）的画作、笔记本等遗物中提取他的遗传物质——脱氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA），重塑达·芬奇的面容，揭开其遗骨之谜，并进一步了解他的更多经历，重建他的基因档案。加州克雷格·文特尔研究所（J.Craig Venter Institute）（图2）的遗传学专家Rhonda Roby评价这一计划是“一个令人难以置信的跨学科项目”。研究团队希望在2019年，达·芬奇去世500年之际完成整个计划。

还有3年，达·芬奇密码将被破译，人们是不是可以以此继续重塑天才的计划呢？

在人类文明史上，莱昂纳多·达·芬奇是一个传奇，他的蒙娜丽莎，他的局部解剖图，他创造的第一个机器人，他对利用太阳能的幻想以及对直升机、坦克等的预言……难以想象，一个人在仅仅67年的生命历程中可以完成如此浩繁的涉及科学、艺术、哲学等多学科的研究与实践。达·芬奇基因密码的破译，能让我们再复制这样的天才吗？

还有一个传奇，是关于一个女人。18岁的时候，她是好莱坞最美的花瓶，从演员到导演，她试图让人们看到美貌背后自己的实力。二战爆发后，她走下银幕，成为坚定的纳粹反对者。2年多的时间，在狭小的地下室，她和犹太钢琴家乔治安太尔发明了“调频”技术，并为“频率跳变”装置申请了专利。英国《卫报》对她的评价是：没有她，就没有WIFI。她叫海蒂·拉玛（Hedy Lamarr）（图3）。

2000年初，86岁的海蒂在弗洛里达的家中平静的逝去。在她死后，美国波音公司以“不要错过创造历史的机会”为主题策划了一系列纪念海蒂的宣传活动，海蒂的名字还被收录进了美国发明家名人堂。名人堂对海蒂的介绍是：她的发明是今天所使用的几种无线技术的先驱，包括蜂窝网络、GPS、蓝牙以及现在的WIFI。

图1 莱昂纳多·达芬奇和他的人体比例

图2 克雷格·文特尔研究所

图3 好莱坞天才明星海蒂·拉玛（Hedy Lamarr）

我不知道会不会有一天也有科学家会破译海蒂的基因密码。只是在理论上，如果破译了遗传基因密码就可以复制再造一个海蒂。想想也的确令人振奋。但是，技术上复制了天才的生物基因，可以同时再造天才的情感世界吗？可以复制天才们对卓越的执着追求以及他们面对失败也不会轻言放弃的毅力吗？

期待科技带来的奇迹!

不过，对于人们来说，天才的基因不可得，但是天才的思想可以学。

上个周末，我去中国人民大学参加了中国世界经济学科奠基人之一，吴大锟先生（图4）的百年诞辰纪念。这位低调的资深经济学家曾经有过不同凡响的人生。吴先生从小饱读诗书，年轻时参加抗日救亡运动，是上饶集中营“七君子”之一。1947年，因其在对日斗争中的卓越表现，获得美国自由勋章。新中国成立后，吴先生潜心于学术，对于中国经济史、亚细亚生产方式以及世界经济进行了系统研究，成为中国经济学泰斗级人物。

学生们在缅怀吴先生的治学之道时，总结了两个词：追求卓越，低调为人。我听了很是受用。

当今的社会，人们习惯了快餐式的生活、学习，渐渐忘掉了那种精益求精的生活态度，喜欢浮夸张扬的事物，不甘于低调和朴实。追求卓越，正是这个时代更要提倡的。

缺血性脑血管病的病因诊断同样是一个追求卓越和完美的过程。由于缺血性脑血管病病因和发病机制的复杂性，使得病因诊断的过程异常复杂。层层深入，环环相扣，有时像是剥笋的过程，每深入一层距离真相就进一步，而准确的判定和合理使用辅助检查是接近真相的保证（图5）[1]。然而，即使如此，仍然有部分缺血性脑血管病患者难以确定病因，这被称为隐源性卒中（cryptogenic stroke）。

图4 著名经济学家吴大琨先生（图片由作者提供）

在隐源性卒中的病因探索中，合并卵圆孔未闭（patent foramen ovale，PFO）一直是争议不断的问题。1988年，Lechat首先注意到PFO和卒中的关系[2]，随后的研究提示在隐源性卒中患者中，PFO的发生率远远高于普通人群。从理论上，当存在PFO的患者，下肢静脉血栓很容易在心脏右向左分流的时候栓塞脑血管，这被称为反常栓塞（paradoxical embolism）（图6）。为了证实这个理论的正确，需要一个干预实验的验证，封堵PFO能够降低栓塞的机会，也就是降低与PFO相关缺血性脑血管病复发的机会。然而，这个验证的过程并不顺利，迄今这个可能的病因基础仍然没有得到最后的证实。

图5 缺血性脑血管病的病因诊断过程（原创）

图6 卵圆孔未闭导致缺血性脑血管病（反常栓塞）

为了验证缺血性脑血管病PFO相关的理论，2012年和2013年在NEJM连续发表了3篇缺血性脑血管病合并PFO的封堵试验，试图证实用介入方式封堵PFO之后可以降低缺血的复发。这3个试验分别是封堵术和药物治疗对合并PFO的隐源性卒中患者研究（closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale，CLOSURE）I[3]、卵圆孔封堵预防卒中复发评价研究（randomized evaluation recurrent stroke comparing PFO closure to established current standard of care treatment，RESPECT）[4]和经皮卵圆孔封堵术治疗合并PFO的隐源性卒中患者试验（percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism，PC Trial）[5]（表1）。但是，令人失望的是3项临床试验全部阴性，未能证实使用封堵器封堵PFO对缺血事件的预防作用，使得所有指南不能理直气壮的在缺血性脑血管病合并PFO的时候推荐给予封堵治疗，反常栓塞假说仍然只是一个假说。

但是，今天我们重温这3个试验，可以发现其中的端倪。这3个试验的封堵治疗的事件率只有1.8%～5.9%，而对照组的事件率也只有3.3%～7.7%，而3个临床试验的样本量介于414～980之间，如此低的事件率用不到1000例的样本量显然回答不了要回答的问题。样本量的不足是3个临床试验失败的共同原因，今天看起来是试验设计的致命缺陷和错误。而事件率低的重要原因是患者干预时的过度宽泛的时间窗，有明确记录的两个试验时间窗长达180～270 d，另一项试验时间窗不明，推测会更长，而缺血性脑血管病后复发都是在早期，时间窗的选择错误也是3项试验失败的重要原因。从结局看，封堵手术都有更好的趋势，但是过大的离散度（95%可信区间）导致统计学达不到显著性，这是典型的样本量不足导致效度不够的假象。不完美的设计导致令人遗憾的结局，而发表在顶级医学期刊上导致临床医师对结果的误判。追求卓越不仅仅是取得证据的过程，而同样应该贯穿于使用证据的过程。

表1 缺血性脑血管病合并卵圆孔未闭的封堵治疗的临床试验

看来，脑血管病二级预防中PFO封堵治疗需要一个新的临床试验，一个正确设计的临床试验。而重启这项实验，吴大琨先生的精神正是这个未来试验所需要的。

1 Saver JL. Cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2016，374：2065-2074.

2 Bang OY，Lee MJ，Ryoo S，et al. Patent foramen ovale and stroke-current status[J]. J Stroke，2015，17：229-237.

3 Furlan AJ，Reisman M，Massaro J，et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale[J]. N Engl J Med，2012，366：991-999.

4 Carroll JD，Saver JL，Thaler DE，et al. Closure of patent foramen ovale versus medical therapy after cryptogenic stroke[J]. N Engl J Med，2013，368：1092-1100.

5 Meier B，Kalesan B，Mattle HP，et al. Percutaneous closure of patent foramen ovale in cryptogenic embolism[J]. N Engl J Med，2013，368：1083-1091.