静脉回流障碍与短暂性全面遗忘症的相关性

韩珂，赵雅琴，张丰基，钟芷萍，许弘毅，盛文鸯，吴江，胡汉华

短暂性全面遗忘症（transient global amnesia，TGA）是突然发生的短暂的近事遗忘的临床综合征[1]。通常由某种触发因素或者Valsalva动作（Valsalva maneuver，VM）样动作诱发[1-3]。

VM期间因颈内静脉瓣膜关闭不全（valve incompetence of the internal jugular vein，IJVVI）或者颈内静脉瓣膜缺如导致的颈静脉反流，继而引发的颅内静脉充血高压一直被认为是TGA的发病机制[4-6]。假设该理论成立，与TGA密切相关并且接受海马区静脉血回流的大脑深静脉，至少在VM期间其血流动力学会发生相应的改变，但是既往关于颅内静脉血流动力学超声检查的研究以及关于颅内静脉窦形态学的非增强静脉磁共振血管造影的研究均不支持颈静脉瓣膜关闭不全的理论[7-9]。

平静呼吸状态下，仰卧位时，大部分脑静脉血通过颈内静脉（internal jugular veins，IJV）回流；而直立体位时，颈内静脉塌陷，大部分脑静脉血通过椎静脉及脊髓内静脉回流[10-13]。而且，VM期间诱发的增高的胸腔和腹腔内的压力，主要通过硬膜外静脉丛传导进入脑静脉[13-14]。因此，坐位，VM期间，塌陷的颈内静脉将重新扩张，引流脑静脉回流，这是一个保护性机制，有效地预防了颅内静脉充血/高压[11，13]。研究发现，当颈部大静脉干闭塞导致脑静脉回流障碍时，颅内动脉代偿性地收缩，进一步损害脑的微循环[15]。因此，我们假设TGA者存在脑静脉回流障碍，那么患者VM期间通过颈内静脉宣泄颅内静脉压的保护机制会被破坏，从而诱发颅内动脉的收缩[16-18]。本研究应用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）技术，研究TGA者脑静脉回流途径闭塞的情况[18-22]。

1 方法

1.1 临床资料 本研究是病例对照研究。2008年1月-2012年12月，在台北荣民总医院神经医学中心神经内科就诊的45例TGA者入组。所有的TGA，由同一位神经内科医师根据TGA诊断标准[1]进行诊断。对照组是年龄和性别相匹配、无神经系统症状及体征病史的体检者。所有的TGA及对照组均进行MRI和超声检查。台北荣民总医院伦理委员会同意本研究，并且所有入组者均签署了书面同意书。

1.2 磁共振成像方法 该研究采用1.5T核磁机器（Excite Ⅱ；GE Medical Systems，Milwaukee，WI，USA）对所有入组者，包括TGA及对照组进行MRI检查。MRI检查包括应用造影剂的时间分辨对比剂动态成像（time-resolved imaging of contrast kinetics，TRICKS），增强轴向T1加权磁共振成像（contrast-enhanced axial T1-weighted MR imaging，Contrast T1），及以相位对比为基础进行的未应用造影剂的磁共振静脉血管成像（magnetic resonanc venography，MRV）。

所有入组者均在TGA发病10 d内进行检查，取仰卧位并且头部保持在中线位置。自左侧上肢浅静脉团注造影剂。造影剂的剂量是0.1 mmol/kg，团注的速度是2 ml/s。TRICKS磁序列取冠状面像，由颅骨至胸骨平面进行扫描，动态观察颅内静脉自横窦，乙状窦，颈内静脉球部，颈内静脉，头臂静脉回流入上腔静脉。Contrast T1序列取轴面像，由颅骨至胸骨平面进行扫描，观察静脉/静脉窦的真实管径及血流方向。MRV序列是矢状面成像，观察颅内深浅静脉至静脉窦回流，包括上矢状窦、下矢状窦、直窦、窦汇、横窦、乙状窦及颈内静脉的上球部。本研究中轴向T1及增强轴向T1加权MRI技术的具体参数如下：重复时间（repetition time，TR）=8.6 ms，回声时间（echo time，TE）=2.5 ms，反转时间（inversion time，TI）=400 ms，翻转角度（flip angle，FA）=15°，层面厚度（slice thickness）=1.5 mm。

1.3 诊断标准 颈内静脉（横断面）狭窄/闭塞分级标准：根据骨性标志，颈内静脉被分成3段，位于颈1-2（C1-2）的上段颈内静脉，位于颈3-5（C3-5）的中段颈内静脉，及位于颈6-胸1（C6-T2）的下段颈内静脉。在Contrast T1中，根据颈内静脉管腔的充盈缺损，将颈内静脉的狭窄/闭塞分成4级[18]：0级：圆形或者卵圆形；1级：不规则形，代表轻度狭窄；2级：长条形，代表中度狭窄；3级：线状或者针尖状，或者未显影，代表重度狭窄或闭塞（图1A）。

左侧头臂静脉狭窄/闭塞分级标准：在TRICKS，根据静脉管腔的充盈缺损程度及是否存在侧支静脉，左侧头臂静脉被分成4级[19]：0级：管腔未见充盈缺损或者管腔缺损≤20%；1级：管腔缺损＞20%，且≤80%；2级：管腔缺损＞80%；3级：管腔缺损＞80%且伴随各种类型的侧支建立（图1B）。侧支包括椎静脉丛/脊髓内/颈部侧支，如后髁静脉及椎静脉系统的侧支（图1B）。

横窦发育不对称分级标准：由于横窦中段易于识别及测量，故选择横窦的中段测量横窦管径（cm）。在MRV和Contrast T1中，根据双侧横窦是否不对称，横窦被分成4级[22]，0级：横窦双侧对称或者不对称≤10%，1级：横窦不对称＞10%，且≤50%，2级：横窦不对称＞50%，3级：横窦纤细或者缺失（图1C）。横窦发育不良是指横窦不对称＞50%或者横窦未发育，包括2级及3级。

所有的MRI阅片均由对受试者临床资料不知情的同一位神经放射学医师及神经内科医师完成。两人均完成了神经影像的阅片培训。开会讨论存在的问题或者异议。分级的组内相关系数（intraclass correlation coefficient）被用于评估一致性（interrater agreement with an interrater reliability）。诊断颈静脉狭窄/闭塞、横窦发育不良的诊断的一致性均＞0.91。

1.4 统计学方法 连续性变量用均值±标准差（mean±SD）表示，离散变量用百分数（百分比）表示。由于本研究是病例对照研究，所以应用条件性Logistic回归分析，分析比较TGA与对照组之间双侧颈内静脉、头臂静脉的狭窄或闭塞及横窦的不对称性的发生率的差异性。连续性数据用Friedman检验。P＜0.05有显著的统计学意义。统计软件是SAS 9.2版本。

2 结果

2.1 短暂性全面遗忘症组与对照组的基本情况比较 TGA组和年龄与性别均匹配的对照组的人口资料和临床特征均无显著差异（表1）。TGA组与对照组之间的血管危险因素未见显著差异。

2.2 短暂性全面遗忘症组与对照组颈内静脉狭窄/闭塞发生率的比较 颈内静脉狭窄/闭塞常见于颈内静脉上段（主要是C1-2）和中段（主要是C3-4）。与对照组比较，TGA组双侧颈内静脉上段中-重度狭窄/闭塞比例高（左侧：37.8%vs17.8%，P=0.034；右侧：57.8%vs15.6%，P＜0.0012），而中段颈内静脉在两组之间无差异。TGA组颈内静脉上段中-重度狭窄或者闭塞者（2-3级），右侧（57.8%）比左侧（37.8%）高发，而颈内静脉中段双侧无差异（表2）。

图1 静脉受压狭窄的磁共振成像分级

2.3 短暂性全面遗忘症组与对照组左侧头臂静脉狭窄/闭塞发生率的比较 TRICKS显示，伴随或者不伴随侧支建立的左侧头臂静脉被压重度狭窄者，TGA组27例（60%），显著高于对照组（8.9%，P=0.0004）。27例TGA中15例是后髁静脉侧支建立，占55.6%，而对照组仅占8.9%；13例（48.1%）存在血流反流至颈内静脉（图1Bd）或者通过脊髓内吻合支直接反流至对侧（图1Be）的情况。

在TGA组和对照组中，静脉回流任一部位或者颈内静脉的任意一段存在显著狭窄/闭塞（2级+3级）的比例详见图2。需要注意的是，与对照组相比，TGA组至少存在颈内静脉任意一段，及左侧头臂静脉的静脉回流紊乱（91.1%vs33.3%，P＜0.0004）。

2.4 短暂性全面遗忘症组与对照组横窦不对称或者横窦发育不良发生率的比较 MRV显示，和对照组比较，TGA组横窦不对称或者横窦发育不良者显著高发（62.2%vs31.1%，P=0.0031）（表3）。分别应用MRV和Contrast T1测量横窦的管径，结果存在差异。MRV显示TGA组左侧横窦的管径较对照组显著细[（0.31±0.21）cmvs（0.41±0.19）cm，P=0.0290]，而Contrast T1测量的横窦管径在两组之间无差异（表3）。

图2 TGA组与对照组静脉回流通道显著受压发生率差异

3 讨论

本研究发现TGA组双侧颈内静脉、左侧头臂静脉重度狭窄/闭塞，横窦发育不良高发，提示静脉回流障碍与TGA密切相关，VM期间通过颈内静脉回流的颅内静脉血回流障碍，进一步引起颅内静脉充血/高压[11，13]，导致了颅内血管收缩[15]，证实了颈静脉受压导致头颈静脉回流障碍的假设成立，支持静脉回流障碍在TGA静脉充血/高压发病机制中发挥了重要的作用。本研究发现TGA者与外在压迫导致的颈内静脉、头臂静脉的异常形态及横窦发育不良存在相关性，国内外未见相关报道，其中导致颈静脉受压的最常见原因是骨、肌肉、颈动脉分叉部。

颈内静脉受压的原因及对颈静脉回流的影响

头臂静脉受压与TGA存在相关性[19]，但颈内静脉受压与TGA的相关性尚未见相关报道。本研究发现，在颈内静脉中，上段颈内静脉（主要是C1-2）受压最多见，且TGA组显著高于对照组；中段颈内静脉（主要是C3-4）受压，TGA组类似于对照组；下段颈内静脉受压，TGA组和对照组共有2例，且是轻度狭窄，故未纳入分析。文献报道，外在结构压迫颈内静脉的不同节段导致了相应的神经系统症状[18，23-25]，如头痛与颅内压增高。Jayaraman等[23]报道，颈内静脉受压最常见的原因是被颈椎体（C1）侧突毗邻的茎突（styloid process）或者二腹肌后腹压迫。Zaharchuk等[18]关于多发性硬化的队列研究发现，与颈动脉分叉部导致的颈内静脉受压狭窄相比较，位于C1侧突水平及位于胸锁乳突肌和前斜角肌之间的下颈部内的颈内静脉受压狭窄更常见。肩胛舌骨肌压迫颈内静脉也是静脉闭塞的可能原因之一[24]。本研究结果也支持Jayaraman等和Zaharchuk等的研究结果。

与无颈内静脉受压闭塞者比较，颈内静脉受压闭塞导致了相应的血流动力学的改变[26-28]，包括静脉回流时间延长，或者颈内静脉的血流量下降。本研究结果认为颈部静脉狭窄是外在压迫导致其局部的形态学发生改变（图1及3）。本研究中所有入组者，在TGA发作前并未发现任何神经系统症状而且TGA症状完全好转后也并未遗留任何神经系统症状，所以排除了是血栓再通导致狭窄的可能性。而且，所有入组者均检查了MRI，其MRI结果均未显示血栓再通。由于后循环缺血导致的缺血性卒中被排除，所以排除了可能是动脉血栓形成导致的TGA。

表1 TGA组与对照组的一般资料和临床资料

表2 比较TGA与对照组磁共振成像技术关于颈内静脉和头臂静脉受压的程度

左侧头臂静脉受压的原因及对颈静脉回流的影响

左侧的头臂静脉走行长，于中线前经主动脉弓进到上腔静脉，故非常容易被压。Bok等[29]首次报道，左侧的头臂静脉走行于上横骨和主动脉弓主要的分支之间，故易被压而狭窄。呼气或者VM期间会加重这种压迫，而深吸气则会减轻压迫[19，30-32]。实时接收动态脑显像（receiving dynamic brain scintigraphy）或者脑MRI偶然发现，左侧的头臂静脉被压伴随颈静脉反流至颅内的现象[19-20，29，33]，这种情况发生率高达0.2%～0.4%[19]。我们的团队曾经报道过头臂静脉受压与TGA的相关性[19]。本研究证实了，相比于对照组（8.9%），TGA者（60%）左侧的头臂静脉被压显著高发，这也提示了TGA发作与头臂静脉受压绝不是偶然现象。本研究发现左侧的头臂静脉闭塞颅内静脉逆流，包括通过左侧颈内静脉逆流至颅内或者/和通过椎静脉系统逆流至颅内甚至对侧相应部位（图1B），而且VM期间，上述静脉逆流途径均使颅内压增高从而导致静脉充血。

表3 比较TGA组与对照组MRV与Contrast T1成像横窦内径及横窦发育不良

图3 坐位，VM期间，颈内静脉是否回流与颈静脉受压的相关性的超声表现

横窦发育不良的原因及对颈静脉回流的影响

横窦不对称、单侧发育不良或者未发育者是一个常见的现象，在人群中比例可达到20%～39%[22，34-35]，被认为是生理性变异。本研究中，横窦不对称≤50%（0～1级）是生理现象，无临床意义；而横窦不对称＞50%（2～3级）被定义为横窦发育不良。本研究发现，与对照组比较，MRV提示TGA组横窦不对称＞50%即横窦发育不良者显著高发。既往的MRV研究显示，横窦发育不良或者未发育者与颅内循环时间延长，脑自主调控功能损害相关，而且与颈动脉支架后高灌注综合征[36]、大脑中动脉大面积梗死后严重的脑水肿[37]、动静脉畸形破裂[38]以及队列研究的帕金森病均存在相关性[39]。因此，横窦发育不良已经严重影响了颅内血流动力学的调节功能。基于此原因，横窦发育不良也许是TGA血流动力学改变的原因之一。本研究支持以前的研究结果，如果以Contrast T1作为金标准，MRV和Contrast T1测量横窦的管径值存在差异[18]。本研究注意到左侧横窦的管径值在两个检查之间存在显著的差异，如果以Contrast T1测量的横窦管径为标准，观察MRV测量值，TGA组左侧横窦的管径较对侧明显小，而Contrast T1却显示左、右侧横窦无差异（表3）。相关解释如下，MRV研究可能高估了静脉回流途径狭窄导致的血流量低或者血流速度慢对结果的影响，即颈静脉狭窄导致其上游静脉-横窦血流速度减慢，血流量减少，以血流量为导向的MRV显示的管径，较Contrast T1显示的真实管径相对小，即Contrast T1测量的管径值比MRV的管径值大。因此两种影像检查虽然测量同一个横窦的管径但管径值的大小存在差异，与TGA组颅内静脉回流途径存在狭窄/闭塞是匹配的。

TGA与头颈静脉受压相关的新证据及展望

虽然我们的相关研究发现TGA者颈内静脉瓣膜关闭不全高发，但已经有研究质疑颈内静脉瓣膜关闭不全导致颅内静脉充血高压的理论[7-9]，颈内静脉瓣膜关闭不全与颈内静脉及头臂静脉受压之间的相关性需要进一步评估。

我们假设TGA颅内静脉回流障碍是支持TGA静脉源性发病机制理论的新证据：当TGA者颈内静脉和（或）头臂静脉狭窄/闭塞时，即使是仰卧位，静脉回流的主要通路是椎静脉系统。并且，直立坐位时，由于颈内静脉塌陷，颅内静脉血也主要通过椎静脉系统回流[10-14]。坐位时，在VM样动作期间，椎静脉系统内丰富的静脉血停止回流或者反流至颅内[11]，并通过基底静脉丛与岩下窦反流至海绵窦[26，40]。正常情况下，VM样动作期间，由VM诱发的胸、腹腔的高压力，通过椎静脉系统上传，通过畅通的颈内静脉释放增高的压力同时回流脑静脉血至心脏。然而，TGA的颈静脉受压者，VM期间增高的胸腹腔压力无法经颈内静脉释放，基底静脉丛及海绵窦颅内压力增高，随之发生静脉充血/高压。静脉淤血及闭塞进一步导致颅内动脉收缩[15]。回流海马区静脉血的Rosenthal基底静脉的走行变异比较常见[41，42]。通常情况下，左右Rosenthal基底静脉将与大脑内静脉汇合汇入Galen静脉，变异时则未汇入Galen静脉回流，而是直接回流进入海绵窦或者基底静脉丛，海绵窦或者基底静脉丛的高静脉压进一步影响海马区的灌注，从而影响间脑或者颞叶内侧静脉充血高压，颅内灌注压下降，进而影响脑循环出现静脉源性缺血，诱发TGA。既往研究也证实了正是VM诱发的压力上传至颅内的通路及基底静脉的变异不支持颈内静脉瓣膜关闭不全理论[7-9]。

通常情况下，MRI检查时受试者取卧位，但TGA通常不是在卧位时发作。我们尝试让3例受试者在TRICKS检查时做VM或者压迫腹部的动作，但这些动作很难量化，比如让受试者持续维持VM压力在40 mmHg水平比较困难；也很难让受试者在检查期间保持头部静止不动，及很难准确地使TRICKS与VM同步进行。这些都是MRI研究所无法完成的，而超声不受体位限制，仰卧位或者坐位均可以进行检查，而且超声检查也不受限制于伴随体位改变的呼吸改变。因此，我们尝试应用超声评估了2例受试者VM期间，不同体位状态下的静脉回流情况。一个受试者取坐位，VM期间颈内静脉重新开放，其颈内静脉通畅无受压（图3A），另一个受试者取坐位，VM期间颈内静脉未重新开放，其颈内静脉存在狭窄/闭塞（图3B）。而且该超声研究的数据初步显示，与对照组比较，TGA者静息状态下双侧颈内静脉的血流量显著低，且TGA者直立位VM期间颈内静脉血流重新回流少见（大样本数据正在整理中）。这些研究结果初步证明了我们关于静脉回流障碍的假设。本MRI研究并不能证明颈内静脉瓣膜关闭不全的作用，例如颈内静脉瓣膜关闭不全可能是VM期间颈内静脉再通失败的原因吗？因此，未来的研究需要联合MRI和静脉超声，进一步评估颈静脉瓣膜关闭不全与静脉狭窄/闭塞在静脉回流障碍中的作用。最后，颅内、外血管检查的金标准是血管造影，本研究诊断的静脉狭窄需要与金标准作对照。

局限性

本研究存在局限性。（1）MRI检查要求所有的入组者取仰卧位，头部保持在中线。而头部位置的移动或者深吸气均会导致静脉受压程度改变。（2）目前尚未整理我们实验室中关于颈内静脉形态学的超声检查资料，所以未分析颈内静脉狭窄/受压的超声与MRI的相关性。（3）值得一提的是，关于TGA的再发病率或者TGA存在静脉回流障碍的研究在西方国家罕见报道，而本研究中TGA再发病率高。入组的TGA中60%都是中国台湾人，且存在头臂静脉闭塞比例较高的情况，所以推测种族可能是导致差异的原因之一。另外，TGA再发病率高的另一个原因可能是源于转诊，即TGA再发就诊时被台湾同行转诊至我们的实验室。然而，除了上述的差异，我们的研究以及其他相关研究中关于TGA的临床症状及其MRI影像学的改变是相似的。

4 结论

头颈静脉回流障碍是引起TGA的主要原因之一；双侧颈内静脉和（或）左侧头臂静脉狭窄/闭塞及横窦发育不良是导致头颈静脉回流障碍的重要因素。进一步的研究包括颅内动、静脉的血流动力学改变，坐位VM期间静脉回流模式的改变及比较颅内静脉回流通路是否存在闭塞者的差异。

附注

本文由作者翻译。原文发表于PLoS One：2015 Jul 14；10(7)：e0132893

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