急性缺血性卒中静脉应用阿替普酶纳入及排除标准的科学声明（第六部分）美国心脏协会/美国卒中协会致医疗卫生专业人员的声明

译者及校译者：沈东超，王子璇，肖伏龙，张玮艺，张潇潇，张宁，王春雪

（接上期）

10 抗凝剂使用史

急性卒中患者多有抗凝剂使用史，是否对这些患者进行静脉阿替普酶治疗一直存在争议。目前的美国心脏协会（American Heart Association，AHA）/美国卒中协会（American Stroke Association，ASA）指南认为，目前仍使用抗凝剂且国际标准化比值（international normalized ratio，INR）＞1.7或凝血酶原时间（prothrombin time，PT）＞15 s是卒中后3 h内进行静脉阿替普酶治疗的一项禁忌证。对于3～4.5 h的卒中患者，正在口服抗凝药（oral anticoagulation，OAC）治疗是静脉应用阿替普酶的一项排除标准，无论其INR值如何。考虑到美国的心房颤动患者数量将在2050年预计达到560万～1000万，这一问题将越发明显。许多研究均纳入了正在服用维生素K拮抗剂或肝素的患者，并根据患者的INR、PT或活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，aPTT）水平分别进行了详细讨论。与此相反，一些研究将患者笼统地划分为此前是否接受过抗凝剂治疗。其中最大的一项研究，基于“卒中治疗安全保障研究”（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）注册中使用的阿替普酶欧洲许可说明，共纳入了212例此前服用过OAC并接受了静脉阿替普酶治疗的卒中患者。45例患者的INR值＞1.7。对独立预测因素进行校正后，有OAC服用史的患者，其基于SITS标准[调整比值比（adjusted odds ratio，aOR）1.4，95%可信区间（confidence interval，CI）0.7～3.0]或欧洲急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）标准（aOR1.4，95%CI0.7～3.0）的症状性颅内出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）发生率、3个月时死亡率（aOR0.7，95%CI0.3～1.3）和预后不良发生率（aOR1.0，95%CI0.6～1.8），与未服用OAC的患者相比差异均无显著性。

相似地，一项研究使用了来自虚拟国际卒中试验档案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）数据库中68例服用OAC并接受了静脉阿替普酶治疗的患者数据，对危险因素进行校正后，服用或未服用OAC患者的良好结局发生率差异无显著性。另一项研究纳入了来自5家西班牙医院的70例口服OAC的患者，结果发现服用或未服用OAC患者的sICH发生率差异无显著性，但服用OAC的患者其功能独立者更少，死亡率更高。然而，该研究中口服OAC的患者年龄更大，血糖水平更高，并且接受治疗的时间更晚。这70例患者应用阿替普酶前的平均INR为1.3（范围0.9～2），只有7例患者的INR≥1.7。

10.1 华法林

对于服用华法林使INR处于亚治疗水平的卒中患者，其接受使用静脉阿替普酶治疗的安全性一直存在争议。目前的AHA/ASA指南认为，INR≤1.7且在3 h时间窗内的患者可以接受静脉阿替普酶治疗；然而，欧洲的阿替普酶许可说明则指出，服用OAC的患者禁忌静脉溶栓，无论其INR如何。目前的美国食品及药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）说明将口服OAC列为慎用。两项相对较小的多中心登记和多项单中心病例系列研究显示，那些接受溶栓时正在服用华法林且INR处于亚治疗水平的患者，其sICH的发生率有很大差异（0～36%）。在2项meta分析中，其中样本量较大的一项纳入了284例患者，服用华法林的患者有更高的sICH发生率（OR2.6，95%CI1.1～5.9；aOR4.1，95%CI1～16.1），但是这两项分析均没有调整潜在的混杂因素。来自2项大型登记研究的数据显示，尽管服用华法林的患者其sICH发生率要高于未服用者，但对卒中严重程度、年龄和合并症等混杂因素进行校正后，服用华法林且INR处于亚治疗水平并不会独立增加sICH的风险。

10.2 低分子量肝素

低分子量肝素（low-molecular-weight heparins，LMWHs）常被用于静脉血栓栓塞的治疗和预防。与普通肝素相比，LMWH一般不会延长部分凝血活酶时间（partial thromboplastin time，pTT），其生物利用度更高，作用时间更长。这些特性使门诊患者可以安全使用。目前，正在服用治疗剂量LMWH的患者禁忌静脉应用阿替普酶，因为其有较高的出血并发症风险。

有关这种情况下静脉应用阿替普酶的证据极少，仅在一般的按说明使用或超说明使用的研究中散在少量报道。一项研究纳入了来自5家西班牙医院的98例正在服用抗凝血剂而接受静脉阿替普酶治疗的患者。其中21例患者接受了LMWH皮下注射，再其中的18例于此前的24 h内接受了这一治疗。只有5例服用了治疗剂量，16例应用了预防剂量，所有患者的凝血指标均正常。在接受LMWH的患者中，8例（38%）患者发生了颅内出血（intracerebral hemorrhage，ICH）（3例为sICH），7例（33%）患者预后良好[改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分，0～2]，6例（29%）患者死亡。与未服用抗凝剂的患者相比，应用LMWH的患者其sICH的发生率增加了8.4倍（95%CI2.2～32.2），死亡率增加了5.3倍（95%CI1.8～15.5），3个月时功能独立的概率降低了68%。应当指出的是，这些患者中的大部分均在卒中发生后住院接受治疗，可能存在一些未予说明的并发症。在一些大型研究中，也有少量应用LMWH的患者接受溶栓治疗的报道，并无患者发生ICH。

10.3 直接凝血酶抑制剂（达比加群和阿加曲班）

新兴的口服抗凝药正在迅速兴起，并有证据表明，其预防心房颤动患者发生卒中的作用不劣于或等同于华法林。达比加群和阿加曲班可直接抑制凝血酶，防止纤维蛋白原形成纤维蛋白。虽然与华法林相比，直接凝血酶抑制剂的药代动力学更具可预测性，无须进行常规的实验室监测，药物间的相互作用更少，成本效益也可能增加，但是持续服用达比加群的患者，其静脉应用阿替普酶的安全性和有效性并没有得到充分证实。而且，发生出血后的管理策略和逆转抗凝方案也仍有争议。肾功能衰竭可导致直接凝血酶抑制剂的消除半衰期延长。

目前，有关达比加群服用者静脉应用阿替普酶的文献仅限于个案报道（表15）。在这些报道中，1例患者发生了致死性颅内出血。虽然已经超出了有关门诊服用这些处方药物的患者静脉应用阿替普酶的讨论范围，但直接凝血酶抑制剂一直以来均被当作静脉阿替普酶治疗的增强剂。在近期的一项初步研究中，65例急性卒中患者同时接受了阿加曲班和静脉阿替普酶治疗。sICH的发生率为4.6%（3/65），7 d内死亡率为10.8%（7/65）。在接受经颅多普勒检查的患者中（n=47），61%出现了血管部分或完全再通。有关同时应用直接凝血酶抑制剂和阿替普酶的患者数据十分有限，主要是一些基于病例报道。因此，服用直接凝血酶抑制剂的患者进行溶栓治疗的安全性和有效性仍是未知的。虽然INR和pTT值并不能充分可靠地反映出达比加群的抗凝作用，但凝血酶时间对于达比加群的活性十分敏感。基于目前我们对药代动力学的理解，对凝血酶时间、aPTT和PT正常的患者静脉应用阿替普酶可能是合理的，但这尚未得到充分证实，应是一个未来的研究方向。

表15 服用达比加群且接受溶栓治疗的患者特点

10.4 口服Ⅹa因子抑制剂（阿哌沙班和利伐沙班）

临床医师可能希望看到越来越多的患者选择应用Ⅹa因子抑制剂阿哌沙班和利伐沙班进行抗凝治疗。这些药物已被证明优于（阿哌沙班）或不劣于（利伐沙班）华法林在预防非瓣膜心房颤动引起的系统性栓塞与卒中二级预防中的作用，同时可降低出血并发症的发生率。直接Ⅹa因子抑制剂可以延长PT和aPTT值，但这些变化用于评估药物作用并不可靠。服用直接Ⅹa因子抑制剂的患者进行静脉阿替普酶治疗的安全性和有效性尚需进一步的研究予以评价。在某些情况下，可以根据药物的消除半衰期谨慎给予治疗，但在找到一种可靠而快速的方法用于测量抗凝作用之前，应认为服用这些药物的患者其治疗风险要高于一般人群。肾功能衰竭可导致直接Ⅹa因子抑制剂的半衰期延长。

10.5 抗凝剂使用：推荐建议

1.对于有华法林使用史且INR≤1.7的患者对其进行静脉阿替普酶治疗是合理的（Ⅱa级推荐；B级证据）。

2.不推荐对有华法林使用史且INR＞1.7的患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；B级证据）。

3.不推荐对24 h内接受过LMWH治疗的患者进行静脉阿替普酶治疗，无论LMWH为预防性或治疗性使用（Ⅲ类；B级证据）。

4.对于服用直接凝血酶抑制剂或直接Ⅹa因子抑制剂的患者，其使用静脉阿替普酶治疗的依据尚未确立，但可能是有害的（Ⅲ级推荐；C级证据）。不建议对其使用静脉阿替普酶治疗，除非实验室检查如aPTT、INR、血小板计数、蝰蛇毒凝血时间、凝血酶时间或直接Ⅹa因子活性测定值为正常，或者患者未服用这些药物的时间已超过48 h（假设肾代谢功能正常）。

11 14 d内重大手术

FDA声明将近期重大手术（如冠状动脉旁路移植术、产科分娩或器官活检）列为慎用阿替普酶，而2013 AHA/ASA指南将此前14 d内有过重大手术作为一项相对排除标准。本声明将对近期颅内或脊髓手术予以单独讨论。在Fugate和Rabinstein近期对有关静脉应用阿替普酶禁忌证的一篇综述中，他们特别指出“近期”和“重大”等词语会为这一亚组患者进行静脉阿替普酶治疗带来不确定性并需加以酌情处理。而且，外科手术患者的排除时间窗由2项美国国立神经疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）试验的14 d到ECASS试验的3个月不等。

尽管这些禁忌证的依据聚焦于有可能发生手术部位和系统性出血，但目前仍没有A或B级证据支持这项排除标准。

在Guillan等对比按说明使用和4.5 h内超说明使用静脉阿替普酶治疗的回顾性病例对照研究中，共纳入了13例此前3个月内有手术史或创伤的患者。值得注意的是2例患者（1例肛周手术患者和1例置入起搏器的患者）出现了需要接受输血治疗的系统性出血。第3例因创伤导致髋部骨折的患者也发生了出血。但这些患者并没有出现神经功能恶化或是由于出血、随后复苏导致长期结局不良。

同样，De Keyser等报道了1例眼睑成形术后静脉应用阿替普酶导致手术部位出血的患者。患者进行了外科血肿清除，但并未影响远期结局。Meretoj等进行的Helsinki卒中登记也为此提供了一些依据，该研究对1995-2008年单中心的1104例静脉应用阿替普酶的患者进行了回顾。8例患者在此前3个月内做过手术，但并无患者发生显著的颅内出血。这些手术包括腹股沟疝修补、妇科肿瘤切除、冠状动脉旁路移植术、股腘动脉人工血管旁路术、踝关节骨折手术结肠切除与脾脏切除、功能性鼻内镜下腭垂切除术和肾盂造瘘修补术。

最后，目前的综述认为，将重大手术作为静脉应用阿替普酶的绝对禁忌证还缺乏数据支持。本声明将在另一部分对有关颅内和脊髓手术文献进行详细说明。除了与系统性出血相关的血流动力学不稳定之外，这些手术还有导致急性神经压迫的风险。

因此，临床医师必须权衡静脉应用阿替普酶的潜在获益与手术部位的出血风险。在临床措施可以管理潜在的手术部位出血的前提下，对经选择的卒中患者进行静脉阿替普酶治疗仍然是合理的。

11.1 14 d内重大手术：建议

经仔细筛选后，可以考虑对此前14 d 接受过重大手术的急性缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗，但应权衡手术部位出血带来的风险与减少卒中相关神经功能缺陷带来的预期获益（Ⅱb级推荐；C级证据）。

12 14 d内的重大创伤及3个月内的头部创伤

依据既往FDA说明，近期的颅内或脊髓内创伤是使用阿替普酶的禁忌证，然而近期的颅外及脊髓外损伤使用时应慎重。在更新的说明书上，“近期（3月内）严重的脑外伤”被列为一条禁忌证。

依据2013年AHA/ASA指南，重大的脑外伤（此前的3个月内）是静脉注射阿替普酶治疗的排除标准，而严重的普通创伤（此前的14 d内）被列为静脉注射阿替普酶治疗的相对排除条件。

有限的数据认为在主要的创伤或者严重脑外伤之后使用静脉注射阿替普酶是有效的。2007年的一篇有关阿替普酶超说明使用的综述报道，在已发表文献中的273例有严重脑外伤的患者中，仅有1例接受了静脉阿替普酶治疗。有一项更为近期的报道，发现在236例接受治疗的患者中仅有1例存在近期脑外伤的禁忌证。在一项欧洲研究中，有20例接受阿替普酶治疗的患者存在创伤、脑外伤或重大手术这一禁忌证。尽管年龄≥80岁是本文献中唯一与预后不良相关的超标签使用标准，但文章没有对这20例存在禁忌证的患者给予具体描述。

外伤后脑梗死被定义为符合动脉分布的缺血性脑梗死，其在严重脑外伤急性住院期的发生率为2%～10%。这些梗死的发生机制包括占位效应、脑水肿和颅内压增高导致的颅内动脉受压以及颅颈动脉夹层。

在大小创伤之后发生颈部血管夹层可能导致缺血性卒中，一项针对回顾性研究和病例报道的meta分析发现，121例（31例有创伤史）其他条件符合但存在颈动脉夹层的患者接受静脉阿替普酶治疗后并无安全隐患。而且，由非重大创伤导致的颈动脉夹层并不是静脉应用阿替普酶的禁忌证，这将在下文中进行讨论。然而目前没有数据支持对创伤后脑梗死进行静脉阿替普酶治疗。

12.1 14 d内的重大创伤及3个月内的严重脑外伤：推荐

1.有近期重大创伤的急性缺血性卒中患者，静脉注射阿替普酶需谨慎，要权衡创伤引起的损伤处出血风险和缺血性卒中引起的潜在的严重的残疾风险（Ⅱb级推荐；C级证据）。

2.存在近期严重脑外伤（3个月内）的急性缺血性卒中患者，禁忌使用静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。

3.考虑到严重的脑外伤有导致出血并发症的可能，不推荐对急性住院期间的创伤后脑梗死患者进行静脉阿替普酶治疗（Ⅲ级推荐；C级证据）。