儿童分泌性中耳炎与变应性鼻炎相关研究进展

李颖赵守琴1首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100730）2首都医科大学耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室（北京100730）



儿童分泌性中耳炎与变应性鼻炎相关研究进展

李颖1，2赵守琴1，2
1首都医科大学附属北京同仁医院耳鼻咽喉头颈外科（北京100730）
2首都医科大学耳鼻咽喉头颈科学教育部重点实验室（北京100730）

【摘要】分泌性中耳炎是儿童的常见病与多发病，是引起儿童听力下降的常见原因之一。为深入了解儿童分泌性中耳炎与变应性鼻炎之间的内在联系，本文收集了相关研究文献。研究表明分泌性中耳炎与变应性鼻炎之间存在流行病学、病理生理学方面的联系，抗过敏治疗对分泌性中耳炎具有短期疗效并可有效防止分泌性中耳炎复发。采用鼻内类固醇激素治疗后，其治愈率明显增加。这些发现为人们深入研究变态反应性疾病与分泌性中耳炎形成机制间的联系、抗过敏治疗对复发性分泌性中耳炎的有效性以及针对该病更广泛的药物治疗研究提供了重要参考。

【关键词】分泌性中耳炎；变应性鼻炎；鼻内类固醇激素

分泌性中耳炎（otitis media with effusion，OME）是儿童的常见病与多发病，是引起儿童听力下降的常见原因之一。急性中耳炎（AOM）和分泌性中耳炎发生在中耳炎连续发病过程的不同时期，前者指临床表现为中耳渗出伴耳痛、耳漏、发热或过敏，一种或多种症状和体征急性发作的中耳感染。后者指不伴有急性中耳炎症状和体征的，以中耳积液及听力下降为主要特征的中耳非化脓性炎性疾病。研究发现大约90％的学龄前儿童和25％的学龄儿童曾患OME，最常见于6个月-4岁儿童。在美国，每年有2200万诊断为OME的患儿，每年造成的直接和间接损失估计达40亿美元［1］。我国尚缺乏本病的详细的、大样本的流行病学报道。最近一次流行病学调查为2004年中国香港2-3岁、4-5岁及6-7岁儿童OME发病率为5.2％-30.7％，与西方文献报告没有显著性差异［2］。

1　儿童分泌性中耳炎防治的重要性

学龄前儿童正是语言形成及发展的关键时期，调查OME患儿发现，3岁儿童中语言能力差者占6％-8％，幼儿园儿童中，有2％-13％表现为语言发育迟缓，在学龄前出现言语发育障碍，影响交流和阅读写作能力［1］。分泌性中耳炎在国内外儿童中有较高的发病率，因此，找到有效可行的分泌性中耳炎的防治方法，减小分泌性中耳炎对学龄前儿童言语发育水平及交流能力的不利影响有重要意义。

2　儿童分泌性中耳炎的病因学

分泌性中耳炎发病机制及病因迄今尚未完全阐明，可能的病因有咽鼓管阻塞、感染、变态反应等。在众多病因中，公认咽鼓管机械性阻塞及功能障碍一直处于主要地位。自1931年首次提出中耳疾病与变应性鼻炎具有相关性，到从OME患儿的中耳积液中观察到嗜酸性粒细胞，其研究支持中耳参与和鼻-鼻窦相似的过敏性反应［3］，变态反应参与OME发病机制这一思想一直延续至今。2004年通过检测T淋巴细胞、白介素-4 mRNA+细胞等首次验证了在OME患者中耳积液、鼻咽部及上呼吸道有相似的免疫反应［4］，进一步完善了“上下呼吸道炎症一致性”学说。即上呼吸道、鼻、鼻咽、咽鼓管及中耳黏膜形成一巨大的免疫应答网络，在病理因素作用下可出现各种免疫细胞增殖、失衡和迁移现象。中耳黏膜作为其中之一，具有与其它黏膜相似的免疫机制。近年来随着分泌性中耳炎与过敏性鼻炎、哮喘等变态反应性疾病共同发病机制的深入研究，更多证据表明变态反应与分泌性中耳炎之间存在病理生理方面的联系，促使对激素在治疗分泌性中耳炎中的作用做进一步研究。

3　儿童分泌性中耳炎治疗现状

国内外指南［1，5］均建议OME患儿应严密观察3个月。美国指南还提出对于处于观察阶段的非高危患儿，无论是药物还是手术干预均百害而无一利，而观察等待对患儿则无害处。不主张普遍长期使用抗生素、联合使用抗组胺药及减充血剂、口服激素；除个别病例外鼻喷激素也无疗效；尚无证据支持咽鼓管通气，口服或鼓室内注射黏液促排剂等药物的治疗作用。至今对分泌性中耳炎的最佳治疗方法仍存在争议，而有效的治疗药物或方法选择也很有限。但指南中仅将患儿分为高危儿童与非高危儿童，对非高危患儿中是否伴有其它变态反应性疾病及其如何治疗并未进一步说明。既然变态反应与分泌性中耳炎相关，我们有必要对分泌性中耳炎和变应性鼻炎之间的流行病学和病理生理学联系等进行总结，进一步分析在伴有其它变态反应性疾病的患儿中类固醇激素在分泌性中耳炎中的作用及其治疗。

4　分泌性中耳炎和变态反应性疾病的流行病学

分泌性中耳炎和变应性鼻炎之间的流行病学联系已在许多试验中被证实，即患有慢性或复发性OME患者的变应性鼻炎发病率远高于同年龄组的一般人群，发病率从24％到89％不等，这取决于人群特点和诊断过敏、变应性鼻炎的标准不同［6-10］。

2013年的一项临床研究表明，单纯变应性鼻炎伴OME儿童的发病率（33.8％）高于不伴OME儿童的发病率（16％），两者具有显著性差异。进一步发现，浆液性中耳积液的OME儿童伴变应性鼻炎和哮喘的发病率高于黏液性中耳积液的儿童。另有研究表明，OME患者较对照组患有变应性鼻炎、哮喘、特应性皮炎、过敏性结膜炎等变态反应性疾病的发病率高［11］。在两项关于OME患儿的临床试验中，分别有50％和89％的患儿合并有变应性鼻炎（符合至少两条标准：皮肤点刺试验阳性，鼻嗜酸性粒细胞增多，血清免疫球蛋白IgE升高）［8］，其中83％有家族过敏史［7］。研究认为该年龄段的变应性鼻炎是分泌性中耳炎的发病诱因，对慢性分泌性中耳炎患儿适当的鼻炎治疗可在一定程度上避免鼓膜置管手术。

5　分泌性中耳炎和过敏原的相关性

分泌性中耳炎儿童中对呼吸道和食物过敏原介导的IgE型变态反应的发病率有明显增加。在Nguyen研究中［6］，经皮肤点刺试验证明24％的同时实施鼓膜置管术和腺样体切除术的OME患儿为过敏体质。同样，在复发性OME患儿（已使用预防性抗生素和鼻内类固醇激素或没有使用鼻内类固醇激素治疗）中，过敏性疾病的发病率为24％［10］。为了评估全身性类固醇激素的疗效，在一项慢性OME儿童的随机对照试验中，通过皮肤点刺测试表明，41.8％的患儿取得积极疗效［12］。对复发性OME患儿（年龄为1.5-9岁）的随机调查中，78％的患儿在针对食物的皮肤点刺试验、特异性IgE和食物过敏试验中对1种或多种食物过敏原反应呈阳性。去除日常饮食中所涉及的食物过敏原后，86％的OME患儿得到了改善。16周后，受试者重新食用有含过敏原的食物，结果94％的受试者复发OME［12］。

6　分泌性中耳炎和变应性鼻炎的病理生理学

变应性鼻炎与咽鼓管功能障碍之间存在一定联系。由于咽鼓管咽口与鼻咽相连，诸如变应性鼻炎等变态反应性疾病会以与引起鼻黏膜炎症同样的方式引起咽鼓管炎症，通过过敏原介导肥大细胞及其它炎性细胞释放炎症介质（组胺、白细胞三烯、前列腺素）引起咽鼓管炎症，导致纤毛运动功能减弱，延迟急性中耳炎积液的清除，导致OME的复发。在对23只幼儿猕猴的被动致敏试验中发现，鼻内花粉抗原免疫试验明显使咽鼓管功能受到损害［13］，而大鼠的组胺免疫试验表明，组胺介导的变态反应使咽鼓管水肿、阻塞，明显减弱了咽鼓管的平衡中耳内外压力的功能［14］。大鼠鼻过敏原免疫试验中预防性使用免疫调节性寡核苷酸可以减轻咽鼓管的炎症、对黏膜细胞纤毛的损害［15］。

在一些临床中也有类似研究。O‘Connor等发现在变应性鼻炎患者中，鼻过敏原免疫反应可引起中耳负压，推测免疫反应和物理因素共同参与OME的发病机制［16］。在过敏高发季节，60％患有季节性变应性鼻炎儿童的咽鼓管功能障碍加重，并且与变应性鼻炎症状严重程度有关，但是，不一定会导致OME的加重［17］。对OME患儿的鼻内组胺免疫试验表明，伴变应性鼻炎的OME患儿咽鼓管功能障碍程度更重［8］。国内也有研究表明，变应性鼻炎为儿童SOM的主要危险因素［18］。

7　分泌性中耳炎的抗过敏治疗

近年来，基于变应性鼻炎和分泌性中耳炎的病理生理学联系，研究者提出抗过敏治疗是否可有效治疗分泌性中耳炎及防治复发［19，20，21］。

7.1抗组胺药和减充血剂

Chimona T等的动物研究表明，抗组胺药可有效治疗咽鼓管功能障碍和分泌性中耳炎［22］。然而，一项16个随机对照试验的Meta分析表明，抗组胺药、减充血剂、或联合抗组胺药和减充血剂与安慰组相比对治疗OME无显著效果［23］。因此，抗组胺药仍未推荐用于OME的治疗［24］。

7.2口服类固醇激素

近几年，几乎所有的研究都表明，与非类固醇治疗相比，类固醇激素（主要是强的松）有短期治疗效果［10］。激素对OME的治疗机制包括抑制花生四烯酸和相关炎症介质、促使咽鼓管周围淋巴组织萎缩、增强咽鼓管黏膜表面活性物的分泌、降低中耳积液黏稠度［25］。

在对6项随机临床试验进行Meta分析中，口服类固醇治疗7-14天（剂量范围从0.15-1.5mg/kg/天）的中耳积液清除率高于未口服类固醇的患儿［26］。同时，口服抗生素联合类固醇激素比单独服用类固醇激素见效快［27］。与单独服用抗生素相比，联合阿莫西林-强的松治疗2周后，80-90％的OME患儿可完全或部分改善，效果最好的是4-10岁的不伴腺样体肥大的OME患儿［28］。

研究表明，低剂量口服类固醇伴或不伴抗生素的联合治疗在短期内可改善OME，但还缺少对长期疗效的研究，所需剂量并不清楚。但对于过敏体质的OME患儿高剂量的类固醇激素是明显有效的。若需长期口服治疗OME其副作用仍需观察。

7.3鼻内类固醇激素（INSs）

INSs可局部吸收，安全性高，在鼻、鼻咽和ET局部可发挥抗炎症作用。因此可长时间使用（3-12个月），可保证长期疗效。目前已有六类INSs被批准用于儿童：糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、丙酸倍氯米松、曲安奈德和氟尼缩松。其中，糠酸莫米松、氟替卡松、糠酸莫米松、曲安奈德批准在2岁儿童中使用。所有这些药物目前都被批准用于治疗变应性鼻炎，但不能完全用于OME。

临床指南提出INSs结合抗生素可作为治疗短期OME儿童的一种方法。Tracy等将OME患儿（3-11岁，患病≥3个月）随机分为三个治疗组：预防性应用抗生素组；预防性应用抗生素加鼻内丙酸倍氯米松组（336mg/天）；预防性抗生素加鼻内安慰剂组。中耳鼓室压和电耳镜检查结果表明，丙酸倍氯米松加抗生素组比单独抗生素或安慰剂组在前8周得到了较快改善。在12周，只有联合治疗组在双侧中耳压方面显著改善。此外，12周抗生素加丙酸倍氯米松治疗比单独使用抗生素，症状明显减轻［9］。

7.4鼻内类固醇激素治疗分泌性中耳炎的临床试验进展

虽然抗过敏治疗不作为OME的常规推荐治疗方法［24］，但基于大量的临床研究及动物实验表明变应性鼻炎与OME有很大的相关性。至少在短期内，鼻内类固醇激素可作为治疗OME的另一选择。

最近的一项随机性前瞻试验中，122名伴或不伴腺样体肥大的OME患儿（3-15岁），接受糠酸莫米松鼻喷雾剂（MFNS）100 μg/天或观察等待6周。用MFNS治疗的患者治愈率明显增加。受试者为过敏体质的个体中，接受MFNS患儿的腺样体与后鼻孔比率有显著改善，但在接受安慰剂的患儿中没有改善。对这些患儿进行1年的随访证明鼻内类固醇激素有持久的疗效［29］。国内也有类似研究［30］。

8　小结

咽鼓管功能障碍是分泌性中耳炎的主要发病机制，但对其防治仍缺乏有效措施，探索分泌性中耳炎和变态反应间的联系可为其抗过敏治疗提供临床依据。已有研究表明［3，31-33］：（1）分泌性中耳炎和变态反应之间存在流行病学和病理生理学联系；（2）考虑患儿年龄小，全麻存在一定风险，手术治疗本身对其心理、学习生活等影响，在不影响语言发育、日常交流的情况下延迟手术干预继续保守治疗可能是更安全的选择；（3）已有大量临床试验证明予OME患儿激素治疗，在短期的防治中有明显效果，但其长期效果仍需观察；（4）针对口服类固醇激素可能出现的行为改变、食欲增加、体重增加、肾上腺素和生长激素抑制等副作用，尚未发现由于短期低剂量口服糖皮质激素可引起严重或长期不良影响。局部使用亦未发现；（5）鼻内类固醇激素与口服类固醇可取得相同治疗效果，但前者为局部给药，对全身影响更小；（6）激素治疗对OME伴腺样体肥大及变应性鼻炎、哮喘等变态反应性疾病的患儿效果更为明显。因此，非过敏体质或不伴有其它变态反应性疾病的患儿，确诊OME后可观察三个月不予治疗，如果患儿伴有其它变态反应性疾病则予激素治疗可得到明显治疗效果。

由于分泌性中耳炎是一种自限性疾病，更需进行大量临床试验验证目前认为有效的结果是否受自愈因素影响；鼻内类固醇激素适用的剂量、人群仍需进一步明确；变态反应性疾病成为分泌性中耳炎的危险因素的机制以及对复发性分泌性中耳炎抗过敏治疗是否有效仍需深入研究。

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Advances in Clinical Research on Otitis Media with Effusion and Allergic Rhinitis in Children

LI Ying1，2ZHAO Shouqin1，2
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Beijing Tongren Hospital，Capital Medical University，Beijing 100730，China
2 Ministry of Education Key Laboratory of Otolaryngology Head and Neck Surgery，Capital Medical University，Beijing 100730，China
Corresponding author:ZHAO ShouqinEmail:shouqinzhao@163.com

【Abstracts】Otitis media with effusion is a common and frequently occurring disease in children，and one of the most common causes of hearing loss in the pediatric population.To further understand the relationship between otitis media with effusion and allergic rhinitis in children，relevant research literature was reviewed.Research shows that，from epidemiology and pathophysiology evidence，otitis media with effusion and allergic rhinitis are related，and treatments against allergy are beneficial for otitis media with effusion in short-term and can effectively prevent its recurrence.The rate of recovery from otitis media with effusion is significantly increased after treatment with steroids.These findings provide an important reference for further studies of the relationship between allergic diseases and the mechanisms of pathogenesis of otitis media with effusion，the effectiveness of anti-allergy treatments for recurrent otitis media with effusion，and development of additional medical treatments for the disease.

【Key words】otitis media with effusion；allergic rhinitis；steroids

【中图分类号】R764.21

【文献标识码】A

【文章编号】1672-2922（2016）02-295-4

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2016.02.034

作者简介：李颖，硕士学位在读，研究方向：分泌性中耳炎的病因与治疗

通讯作者：赵守琴，Email:shouqinzhao@163.com

收稿日期：（2015-10-08审核人：陈伟）