中医药治疗Th1/Th2细胞因子失衡致先兆流产的机理研究

苏艳姣　刘宏奇

（1山西中医学院硕士研究生2013级，太原　030619；2山西中医学院附属医院妇产科，太原　030024）



中医药治疗Th1/Th2细胞因子失衡致先兆流产的机理研究

苏艳姣1刘宏奇2*

（1山西中医学院硕士研究生2013级，太原030619；2山西中医学院附属医院妇产科，太原030024）

摘要：自然流产是妇产科较常见的妊娠病，其发病的机制至今不甚明确，病因也较复杂，其中免疫学因素是目前认为比较重要的原因之一。近年来研究发现妊娠结局与Th1/Th2平衡有很大的相关性，正常妊娠是以Th2型细胞因子占优势，当Th1/Th2型细胞因子平衡偏向Th1型细胞因子移动，即Th1型细胞因子过度表达时则会损害妊娠，将会导致流产[1]。研究表明中医药治疗本病已取得确切的疗效，且用药安全，副作用较小。

关键词：自然流产；Th1/Th2平衡；中医药疗法

1　中医学对本病的病因病机的认识

1.1肾虚肾藏精气，分为先天之精和后天之精。先天之精授之于父母的生殖之精，这是构成胚胎发育的原始物质，若先天不足、或房事不节，损伤肾气，肾元不能养胎，则发为流产。《女科经炜》所述：“女子肾藏系于胎，是母之真气，子之所赖，若肾气亏损，便不能固摄胎元。”

1.2血热素体阳气偏盛或嗜食辛辣刺激食物或阴虚内热，或情志内伤，郁久化热，热扰冲任，下注胞宫，损伤胎元，致自然流产。

1.3血瘀素体气血虚弱或寒凝致瘀或跌扑摔倒等各种原因导致的淤血，日久必然致胞宫闭塞，经络阻滞，损伤胎气发为流产。

2　现代医学对自然流产的认识

现代医学认为导致自然流产不外乎遗传因素、感染因素、内分泌因素、解剖因素、胚胎因素、心理应激、环境因素与免疫因素。免疫因素是目前认为比较重要的原因之一，近年来研究发现妊娠结局与Th1/Th2平衡有很大的相关性，下面重点阐述免疫因素。

1　Th1/Th2型细胞因子分类

T淋巴细胞中的CD4+T细胞可分为两个功能亚群：即Th1型细胞亚群和Th2型细胞亚群，前者主要分泌白细胞介素-2(IL-2)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等，主要介导细胞免疫反应能使巨噬细胞活化，产生强烈的超敏反应并能促进细胞素作用，参与炎症和组织损伤。后者Th2型细胞因子主要分泌白细胞介素-4、6、10(IL-4、I L-6、IL-10)等因子，并主要介导体液免疫反应，能促进抗体形成，使嗜酸性细胞和肥大细胞分化而抑制免疫炎症发生，以减少细胞过度损伤。Th1型细胞介导的免疫应答可被Th2型细胞因子限制，对Th1型细胞介导的免疫应答所引起的病理损伤而起到保护性免疫，Th1型细胞因子与Th2型细胞因子免疫应答之间有互相抑制的作用，所以二者之间的动态平衡是妊娠成功的保障。

2　Th1/Th2型细胞因子与自然流产的关系

妊娠期蜕膜中的肿瘤坏死因子TNF-α，主要由活化的巨噬细胞、NK细胞及T淋巴细胞产生，在生理水平下的可调节妊娠滋养细胞的生长分化，能促进孕酮的分泌，有利于胎儿的生长发育，所以适量的TNF-α对正常妊娠的维持及机体的免疫和代谢功能的调节有重要的作用，对机体维持稳定的状态及对各种疾病的致病因子的抑制也有重要意义，但是过多的TNF-α可诱导产生某些有害物质，其激活巨噬细胞中的一氧化氮合成酶(NOS)，最终结果产生更多的TNF-α，其可使内皮细胞凋亡，造成缺血、出血，致血栓形成组织坏死，排斥胚胎组织而发为流产[2]；还能促进蜕膜和绒毛膜中的前列腺素E2的合成及释放，并刺激蜕膜及羊毛膜细胞分泌大量的PGE2，导致子宫平滑肌收缩[3]。白介素-2（IL-2）是Th1细胞生长的一种重要因子，主要由淋巴细胞产生，具有免疫杀伤作用，适量浓度的IL-2在局部抗感染和特异性免疫屏障的构成、胎儿造血方面有积极的重要作用，但若IL-2上调异常会进一步激活单核细胞和巨唾细胞的活性，并与TNF-α有协同作用，进而损害胎盘组织，可能会损伤胚胎组织而导致早期流产的发生[4]。实验证明，给孕鼠注射IL-2后，可使蜕膜组织中单核-巨噬细胞活化，产生的IFN-γ、TNF-α都能导致流产的发生[5]。母胎界面白介素-4（IL-4）主要由绒毛滋养层细胞分泌。IL-4能诱导Th0细胞向Th2细胞分化，机理可能主要是通过与IL-4受体结合，激活传导信号和转录蛋白-6，而使STAT-6络氨酸快速磷酸化，而下调Th1细胞介导的免疫应答[6]。周英[7]等人的实验结果显示：通过羟基脲联合米非司酮造模后的流产孕鼠母胎界面蜕膜组织中的Th1型细胞因子（IL-2、TNF-α）表达较高，而Th2型细胞因子表达较低，细胞因子间的平衡趋向Th1型细胞因子飘移。白介素-6（IL-6）主要通过分泌调节胎盘激素的合成，参与调节血管生成因子的合成及胚胎的着床，介导体液免疫调节胚胎植入，抑制母体排斥反应，从而妊娠继续[8]。IFN-γ可抑制IL-1B和TGFNB的表达，影响妊娠的维持和胚胎的正常发育。此外，它能够导致孕酮的分泌降低，而孕酮对于胚胎着床、妊娠的维持及分娩等过程都起着调控作用[9]。研究表明，复发性流产患者体内绒毛组织中的IL-6mRNA减少，机理可能是削弱了对胚囊发育、子宫胎盘的绒毛血管生成等作用，导致胎盘血管形成障碍，影响了胚胎的生长发育[10]白介素-10（IL-10）是母胎界面重要的Th2型细胞因子，主要由蜕膜NK细胞分泌，对下调炎症反应及限制宿主病理过程有着及其重要的作用，研究已证实[11]，能有效的选择性抑制IFN-γ、IL-2等细胞因子的免疫应答，降低巨噬细胞、NK细胞活性，使平衡趋向于Th2型细胞因子偏移，使母-胎界面能更好的优势表达，其受体在蜕膜细胞的分泌显著高于增生期及分泌期的子宫内膜细胞，对正常妊振的建立和维持有重要意义。

3　相关中医药治疗

王海燕[12]对30例复发性流产患者用补肾益气方治疗此病2周，并检测服药前后外周血Th1、Th17和调节性T细胞的细胞数量，结果发现Th1和Th17细胞数量与治疗前相比明显降低，经统计学分析有显著性差异(P＜0.05)，Treg数量明显高于服药前(P＜0.05)说明该方可能通过调整母体内Treg/Th1/Th17水平的表达，来改变其细胞因子分泌模式，诱导母体抗炎微环境，抑制母体对胚胎的攻击损害，使妊娠继续进行。田葱[13]等人使用院内制剂安胎种子丸来治疗不明原因复发性流产患者，结果发现安胎种子丸可显著降低患者Th1型细胞因子的表达水平，而Th2型细胞因子表达水平明显升高，Th1/Th2型细胞因子平衡向Th2型细胞因子漂移，有利于妊娠的成功进行，提示安胎种子丸可调节Th1/ Th2型细胞因子之间的平衡，对不明原因复发性流产的治疗效果确切。黄春优[14]通过实验研究发现，将妊娠大鼠分为5组（即寿胎丸组、黄体酮组、肾虚流产组、流产组、正常妊娠组）对未造流产模型前的各组大鼠测其血清中Th1、Th2型细胞因子浓度，经分析比较浓度均无显著性差异（P>0.05），而造模后的各组大鼠血清中Th1、Th2型细胞因子的浓度与造模前相比有显著性差异。寿胎丸组中的IL-4浓度较造模前相比有显著性差异（P<0.05），说明寿胎丸可能提高了流产动物模型的血清IL-4浓度，使Th1/Th2型细胞因子平衡向Th2型偏移，而降低了流产率；IL-2/IL-4的比值寿胎丸组最低，与肾虚流产组、流产组相比有显著性差异（P< 0.05），提示寿胎丸对流产大鼠血清中IL-2/IL-4具有调整作用。王玲[15]将41例复发性流产患者，分为治疗组（助孕宁I号方联合地屈孕酮组21例）及对照组（地屈孕酮组20例），两组总有效率分别是有效率95%、75%；治疗组IL-10水平明显著高于对照组(P＜0.05)；治疗组TNF-α水平治疗后明显低于治疗前(P＜0.01)，对照组治疗前后TNF-α水平无明显差异（P>0.05）；41例患者的Th1（TNF-α）/Th2（IL-10）的比值在治疗后均有不同程度的降低。助孕宁I号方能降低Th1（TNF-α）的水平，并能提高Th1（IL-10）的水平，扭转Th1/Th2型细胞因子平衡偏移水平，即趋向Th2型细胞因子方向移动，改善妊娠微环境而有利于维持妊娠的进行。

4　问题与展望

综上所述知Th1/Th2细胞因子失衡与自然流产有密切的关系，目前对不同种类的细胞因子在生殖过程中的表达、分布等研究多为探索性，有关免疫的其他治疗多处于动物实验及临床试验阶段；虽然中医药保胎历史悠久，疗效肯定，动物实验和现代中药药理学研究已发现中药对Th1/Th2细胞因子平衡有着重要的影响，使中医药在诊治和预防流产疾病方面，根据细胞因子的类型、表达而找到有效的作用靶点而有望达到治愈和预防的目的，但由于其作用机理不甚明确，还需我们共同努力进一步深入研究探索，以更好的在临床上推广，造福于人类。

参考文献

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Study on the Mechanism of Traditional Chinese Medicine in the Treatment of Incipient Abortion Caused by the Imbalance of Th1/Th2 Cells

SU Yanjiao1,LIU Hongqi2
(1.Grade 2013 Graduate,Shanxi University of Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030619,China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology,The Affiliated Hospital of Shanxi Universityof Traditional Chinese Medicine,Taiyuan 030024,China)

Abstract:Spontaneous abortion is a common disease of obstetrics and gynecology.Its mechanism is not clear.Etiology is also more complex,and one of the main reasons is the immunological factor.In recent years,the study found that the pregnancy outcome and the balance of Th1/Th2 have a great relationship.Normal pregnancy is a factor of Th2 type of cell activity,when the Th2 Th1/type cell activity balance tends to shift to the Th1 type cell activity,that is,Th1 type cell activity over expression of the damage to the pregnancy,will lead to miscarriage.This research showed that Chinese medicine in the treatment of this disease has achieved the exact curative effect.The medicine is safe,and has fewer side effects.

Keywords:spontaneous abortion;Th2/Th1 equilibrium;therapy of TCM

收稿日期：（本文编辑：李海燕本文校对：李海燕2015-11-18）

*通讯作者：15303417371@163.com

doi:10.3969/j.issn.1672-2779.2016.04.070

文章编号：1672-2779（2016）-04-0146-03