精神分裂症幻听和认知功能障碍患者重复经颅磁刺激治疗的进展＊

王家威，甘景梨

综述与讲座

精神分裂症幻听和认知功能障碍患者重复经颅磁刺激治疗的进展＊

王家威，甘景梨＊

精神分裂症是临床上常见的一种重型精神障碍，对患者心身健康和社会功能有很大影响，而幻听则是该症患者常见的知觉障碍，且多数患者的行为和情绪受幻听的影响。认知功能是个体通过思维感知和认识客观事物的水平和能力，表现为多方面，当认知加工中某一或几方面出现问题时，就出现认知功能障碍。对上述患者目前仍以精神病药物治疗为主，但有研究发现高频重复经颅磁刺激（rTMS）可作为无创性治疗。故对rTMS的作用机制、治疗研究及其安全性等做一综述。

精神分裂症；重复经颅磁刺激（rTMS）；幻听；认知功能障碍

精神分裂症是一种临床上多见的重度精神障碍，对患者的心身健康和社会功能造成很大影响［1，2］。以往研究发现，幻听在精神分裂症患者中出现概率为65%左右，尤其是急性发作期，虽然经过抗精神病药物系统治疗后，但仍然有大约30%左右的患者存在幻听症状，严重影响了患者的生活质量［3，4］。幻听是精神分裂症患者最常见的一种知觉障碍，其发生与额颞叶网状结构受损有关，多数患者行为和情绪受幻听的影响。认知功能是个体通过自己的思维感知和认识客观物体的水平和能力，其分为理解力、计算力、记忆力、执行功能、沟通能力和表达能力等方面，当认知加工过程某一方面或几个方面出现问题时，就会出现认知功能障碍［5］。目前治疗方面仍以抗精神病药物为主，其他治疗方式疗效甚微。随着新兴技术的不断发展，目前研究发现，高频重复经颅磁刺激 （repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）可以作为无创性治疗措施，用于精神分裂症患者幻听和认知功能障碍的治疗［6］。

1 重复经颅磁刺激概述

经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation，TMS）是一种新兴的治疗技术，目前已应用于精神疾病的治疗，尤其是抑郁症的治疗获得美国FDA批准。它不需要全身麻醉，容易操作，安全性高，不良反应小。主要治疗方式是在大脑的特定部位放置一个金属线圈，具有绝缘作用，通过线圈磁场作用而产生电流，从而生成1.5~2.5 T的局部磁场强度，局部磁场不断变化产生一定强度的电流，通过大脑皮质进入皮质下组织，从而导致皮质神经元产生超级化和去极化，引起神经递质的变化发挥治疗作用，而对中间组织没有影响，同时对于神经精神疾病的病理生理机制的研究也有重要意义。1896年D’Arsonvals最早发现，把患者头部放置在较强的磁场下（110 V、30 A、42 Hz）能够导致患者出现幻觉、头晕甚至意识丧失等表现［7］。在1902年Adrian Pollacsek等［8］经过多年探索，研究发现了一套对神经症和抑郁症有显著治疗效果的仪器，该设备同目前的TMS原理类似。它通过磁场强度的差异，把重复经颅磁刺激（rTMS）划分成高频重复经颅磁刺激（f≥3 Hz）及低频重复经颅磁刺激（f≤1 Hz）。研究发现，高频重复经颅磁刺激具有兴奋局部神经元细胞的特点，能够增强局部大脑皮质的兴奋点；同时发现，低频重复经颅磁刺激能够降低大脑神经元的兴奋性，对大脑皮质起到抑制作用。目前的TMS最早开始应用于1985年，由Baker等［9，10］最早发现，研究表明TMS能够无创性作用于人的大脑皮质，曾作为一种神经心理学测量方法，现渐用于基础神经科学研究和神经精神疾病的治疗［11］。

2 rTMS对精神分裂症的作用机制

TMS是一种非侵入性的治疗手段，通过绝缘线圈产生磁场，进而产生一定强度的电流，电磁场产生的电流活动诱发大脑局部神经元细胞去极化，从而抑制或者增强大脑神经元细胞的结构和功能［12］。但是，目前TMS的作用机制尚不明了，尤其在治疗精神分裂症方面。精神分裂症患者大脑中存在多种神经递质代谢和传导紊乱，如多巴胺（DA）神经递质等，多巴胺神经元活性的调节主要表现在患者的前额叶皮质方面［13-15］。神经解剖学研究发现，人的听觉中枢存在于大脑颞叶，其同颞叶、丘脑背内侧核、杏仁核、海马和大脑边缘系统存在紧密联系，临床上各类幻听与大脑颞叶皮质功能的障碍有关。Hoffman等［16-19］的研究关于rTMS能够减少幻听的观点，认为低频重复经颅磁治疗后，患者的幻听症状明显减轻，其作用机制可能是经rTMS刺激后，相关脑区产生长时程抑制，从而导致语言加工环路的皮质兴奋性降低，进而减轻了幻听症状［20］。另外，研究发现，给予左侧前额叶高频rTMS后，精神分裂症的阴性症状明显减轻，而低频rTMS刺激左侧颞顶叶，对经抗精神病药物治疗无效的幻觉和妄想症状有一定疗效［21］。研究还表明，大脑神经元DA神经递质的释放受到前额叶皮质的调节和激活，该发现可以对精神分裂症阴性症状的治疗给予理论上的支持［22］。

3 rTMS对精神分裂症认知功能损害的治疗

自从20世纪70年代初，Gallhofer提出精神分裂症除了阳性症状和阴性症状外还存第三大症状，即认知功能障碍，有关精神分裂症认知功能研究就逐渐越多。大量的神经心理学研究结果显示，精神分裂症患者存在明显的记忆、注意和执行功能等多方面认知功能缺陷［23-26］。精神分裂症患者经过给予抗精神病药物的系统治疗，部分精神症状能够很快缓解，但是认知功能却恢复较慢，部分患者会逐渐衰退，严重影响了患者是日常交往及家庭生活。认知障碍被认为是精神分裂症患者的第三大核心症状，严重影响患者社会功能的恢复，但目前对于rTMS的研究尚无一致定论，即认知功能的影响究竟是低频还是高频更为有效。Guse等［27］对1999年—2009年的rTMS刺激部位为左侧DLPFC的临床研究进行荟萃分析后发现，治疗频率采用10、15、20Hz，治疗强度为80%~110%运动阈值，治疗2~3周，治疗次数为10~15次，患者的认知功能有所改善。乔君等学者指出10 Hz的高频重复经颅刺激有效［28］。但也有研究认为，rTMS对精神分裂症患者认知损害没有改善作用。Barr等［29］给予25例rTMS治疗频率20 Hz部位为双侧前额叶背外侧皮质强度为90%运动阈值4周共20次，结果显示：患者阴性症状、阳性症状和认知功能均无明显的改善。也有研究者提出，两者均对于认知功能改善效果不佳［30］。

目前许多实验和研究结果发现，精神分裂症患者的阴性症状受到认知障碍的影响，但同时结果也证实认知功能障碍时患者独立存在的一种症状，它同幻觉妄想及阴性症状有着显著差别，两者之间不仅存在神经解剖方面的差异，而且临床表现也是截然不同的。由于目前对于rTMS治疗精神分裂症认知功能障碍的研究样本量较少，尤其对于精神分裂症患者执行功能和操作记忆的研究方面尚处于初始阶段，虽然当前的个别研究提示，rTMS对改善精神分裂症执行功能和操作记忆方面有一定治疗意义，但目前仍缺乏多中心、大样本的纵向研究，且更缺乏对于远期疗效方面的研究，对执行功能和操作记忆方面的研究也没有根据个体特征进行针对性设计。而且，rTMS部位的确定以及单次刺激频率、刺激时间的选择也没有固定的标准，因此治疗后的此效果也难以估量。重复经颅磁刺激治疗精神分裂症患者认知功能损害失败的原因可能与治疗参数选择或治疗周期长短不一有关，而不是治疗本身，还有可能是疾病自身因素的干扰，导致在治疗过程中产生了无应答反应。

4 rTMS治疗的安全性

经颅磁刺激的安全性一直是临床工作者关注的焦点。有报道rTMS治疗后患者可出现头部不适、头痛、听力障碍、耳鸣等。拜尔等精神病学家［31］将rTMS应用于癫痫患者的治疗中，以观察其治疗的疗效和安全性，结果发现入组的280名患者中，多数患者治疗过程中不良反应轻微，不良反应主要表现为头痛，大约是9.6%左右，另外有4例患者治疗过程中出现癫痫发作，占总人数的1.4%。穆勒等［32］对1815名精神分裂症患者进行Meta分析发现，rTMS治疗没有发现明显的不良反应，而且同以上结果类似，最常见的也是头痛，总发生率大约为18.4%、颈周肌肉紧张发生率为5.7%、临床症状加重为2.4%；另外发现，癫痫发作是治疗过程中较严重的不良反应，发生率为0.11%~0.46%，本分析中有3名患者有癫痫发作表现。总体研究认为，癫痫发作可能是rTMS应用过程中的最严重的不良反应，但其刺激频率多在10~25 Hz，刺激强度均在阈强度以上［33］。因此可以认为r-TMS是否会使患者出现癫痫发作，主要与刺激的强度、频率有关。符巍等学者［34］研究发现，rTMS刺激患者左侧 DLPFC（10 Hz，110%运动阈值，4周共20次），患者在首次治疗时感到头痛明显，对头痛患者给予降低起始运动阈值，3 d内逐渐增至正常强度，后续治疗患者未诉头痛，此外也未见其他躯体不适主诉。因此，重复经颅磁刺激这种物理治疗手段具有不良反应小，安全性高，在不久的将来将替代抗精神病药物和MECT治疗应用于临床。因为它在提高治疗效果的同时，还可以提高患者对治疗的依从性。

综上所述，rTMS作为一种在大脑的特定部位给予磁场刺激的治疗新技术，已经逐步在精神疾病和神经系统疾病的治疗中被应用，具有无侵入性和不良反应小的特点。研究发现，在目前抗精神病药物治疗的基础上将rTMS作为辅助手段，能够提高患者的治疗效率，尤其是改善阴性症状和认知功能障碍方面，而且rTMS对于神经精神疾病的病理生理机制的研究和治疗也有重要作用。当然，目前的研究也存在一定不足，多数研究属于初步研究，没有大样本、多中心方面的观察，对于幻听症状在选择刺激部位方面没有充分考虑患者的个体差异，尤其是年龄、性别方面。因此，在下一步的研究过程中，在扩大样本量的基础上，从不同年龄和性别差异入手，并针对现有的治疗疗程进行远期疗效的研究，同时结合神经电生理和功能磁共振定位进一步优化rTMS的治疗参数，最大程度的发挥rTMS的治疗价值。

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［2016－03－19收稿，2016－04－17修回］ ［本文编辑：韩仲琪］

统计学上影响样本量的条件

一般来说，统计学上样本含量估算取决于四个要素：

（1）假设检验的Ⅰ类错误概率α的大小，Ⅰ类错误概率α越小，所需样本含量越大。

（2）假设检验的Ⅱ类错误概率β或检验效能1-β的大小。一般要求检验效能最好在0.80及以上，Ⅱ类错误概率β越小，所需样本含量越大。

（3）总体间差值δ的大小。如两总体均数的差值δ= |μ1-μ2|，或两总体率的差值δ=|π1-π2|。δ值越小，所需样本含量越大。若研究者无法获得δ的信息，可通过查阅文献或预实验来估计。

（4）总体变异性的大小。均数比较时需了解个体变异大小，即总体标准差σ；率的比较需要了解总体率π的大小。σ越大或π越接近50%，所需样本量越大。这些参数一般未知，可通过查阅文献或预实验来估计。

除上述四个要素外，还需要注意：对于设置安慰剂对照的优效性研究，选取的临床有效性界值Δ越大，所需要的样本含量越大；对于非劣效性和等效性研究，选取的允许差别的界值Δ越小，所需样本含量越大。

摘自《医学统计学》

Repetitive transcranial magnetic stimulation in the treatment of auditory hallucinations and cognitive dysfunction in patients with schizophrenia

WANG Jia-wei，GAN Jing-li.Mental Diseases Prevention and Treatment Research Institute，No.91 Central Hospital of Chinese PLA，Jiaozuo，Henan 454003，China

Schizophrenia is a severe and clinically common mental disorder resulting in a significant impact on the patient's physical and mental health as well social function.Auditory hallucinations in schizophrenia patients is the most common form of perceived barriers，which occurs with frontotemporal network structure impaired，and the behavioral and emotional of most patients could be influenced by auditory hallucinations. Cognitive function is been thinking through people's own individual perception and the level of awareness and capacity objective，which including many aspects，when some aspects of the cognitive process or when the problem occurs in above one or several aspects，cognitive dysfunction could occurs.Present treatment is still mainly antipsychotics，other treatment modalitiesonly havelittleeffect；thecurrent study found that high-frequency repetitive transcranial stimulation has been as a non-invasive treatment（rTMS）for auditory hallucinations in schizophrenia and cognitive dysfunction.This paper reviewes its action mechanism，treatment research and safety，etc.

Schizophrenia；Repetitive transcranial magnetic stimulation；Hallucinations；Cognitive dysfunction

R749.059：R749.3

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.037

全军医学科研计划（CWS12J071）

454003河南焦作，解放军91医院全军精神疾病防治研究所（王家威，甘景梨）

甘景梨，Email：cco91@163.com