儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎临床防治研究进展＊

尹丹萍，何多多

儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎临床防治研究进展＊

尹丹萍，何多多＊

为探讨儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎临床防治，就近年来儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎临床防治进展有关文献进行归纳和综述。研究表明儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎目前尚缺乏有效预防疫苗，治疗以多种方法综合治疗为主，其中，帕利珠单克隆抗体临床疗效确切但费用高，应用受限；高渗盐水雾化吸入治疗方法短期疗效显著；激素和支气管扩张药可有效改善临床症状，抗病毒药物治疗效果尚缺乏研究证实。综述可见，儿童呼吸道合胞病毒感染性肺炎临床防治的研究方向是研发安全、有效的疫苗，以及加大研究抗病毒药物治疗效果。

儿童；呼吸道合胞病毒感染性肺炎；预防；治疗

呼吸道合胞病毒 （respiratory syncytial virus，RSV）感染在儿童下呼吸道感染中较为常见，是造成儿童下呼吸道感染的病原体之一。RSV是世界范围内婴幼儿急性下呼吸道感染住院的主要原因［1］，是新生儿（即28～364日龄）死亡的第二个最重要的原因［2］。早产史儿童、母亲生育年龄早、母亲患有哮喘、母亲吸烟、剖宫产儿童、免疫功能异常、支气管肺发育不良者为高危人群，合胞病毒感染的风险增加［3］。

现阶段治疗儿童RSV感染性肺炎尚缺乏最有效的、直接的药物，早期诊断和及时治疗是临床防治的主要方法。笔者主要就RSV感染和发病机制、临床防治等内容综述如下。

1 呼吸道合胞病毒感染性肺炎发病机制

呼吸道合胞病毒简称合胞病毒（RSV），是一种单股负链RNA病毒，属副黏液病毒科。合胞病毒基因由非阶段性单链RNA组成，约包含15 000个核苷酸，编码11个蛋白，其中2个编码蛋白是病毒的主要保护性抗原，即介导吸附G蛋白和介导包膜F蛋白。合胞病毒感染过程是通过G蛋白和F蛋白诱导免疫系统合成保护性抗体和产生细胞免疫，造成T淋巴细胞中Th1、Th2失衡，并刺激免疫系统释放干扰素-γ、白介素-4、白介素-13等细胞因子，导致下呼吸道发生免疫性病理损伤。T细胞在RSV感染的早期识别和免疫反应过程中发挥关键作用［4］。RSV感染患者白细胞介素水平显著增高，促炎性白细胞介素水平可预测患者感染的严重程度［5］。合胞病毒感染可刺激哮喘因子大量产生，使机体变应原的致敏作用增强，诱发哮喘。同时，合胞病毒感染可刺激炎性反应细胞和上皮细胞释放神经生长因子（NGF），并促进NGF受体表达增加，刺激P物质及P受体的表达增加，而P物质的增加以及其受体的增加和T淋巴细胞共同激发炎性反应的发生和循环。在合胞病毒感染后，机体免疫系统和神经系统相互作用，激发气道炎性反应，这可能是造成儿童合胞病毒感染发展成为哮喘原因［6］。RSV引起幼儿毛细支气管炎是导致反复喘息和哮喘发展的重要危险因素。

2 合胞病毒感染性肺炎的临床防治

2.1 免疫治疗 感染RSV的儿童，其微生物基因表达谱具有更强大的过表达基因和Toll样受体以及中性粒细胞和巨噬细胞的活化信号。RSV和鼻咽微生物之间的相互作用可以调节宿主的免疫反应，有可能影响临床疾病的严重程度［1］。有过敏体质的儿童（43.3%）比那些没有过敏（22.8%；P=0.02）体质的儿童更易感染RSV。RSV感染的存在是由血清IgA和IgG ELISA检测来鉴定的［7］。因此，调节免疫系统行免疫疗法可有一定疗效。主要包括以下几种。

2.1.1 亚单位疫苗防治 亚单位疫苗，即以针对合胞病毒G蛋白和F蛋白而研发的蛋白疫苗。目前G蛋白和F蛋白疫苗已从多种哺乳动物分离出提纯，在动物试验中，亚单位疫苗可激发Th2优势应答，抑制合胞病毒2个主要抗原体的表达，对合胞病毒感染起到保护作用［8］。在年龄较大儿童中具有良好的耐受性和免疫原性［9］。

2.1.2 减毒活疫苗防治 减毒活疫苗可使机体产生类似感染，刺激免疫系统产生相应的免疫应答，在合胞病毒感染后可诱发机体产生全身或局部免疫反应，防止病情加重。现阶段减毒活疫苗中较为成熟的是cp-RSV。cp-RSV是由化学诱变而产生的合胞病毒疫苗，在体内增殖过程中具有良好的遗传稳定性。有学者将cp-RSV疫苗用于儿童中进行临床研究，研究显示该疫苗具有较强的免疫原性，但部分儿童出现鼻腔充血等不良反应［10］。因此需进一步研究减毒活疫苗，减低其毒力，提高安全性。

2.1.3 RSV免疫球蛋白 RSV免疫球蛋白是含高浓度特异性抗合胞病毒的中和抗体，现阶段主要通过静脉输注用于合胞病毒感染的预防和治疗。研究显示，给患儿输注RSV免疫球蛋白后RSV排毒明显减少，临床症状好转［11］。但也有研究显示，对高危患儿给予静脉滴注RSV免疫球蛋白后住院时间与未使用RSV免疫球蛋白患儿比较无明显差异［12］。

2.1.4 帕利珠单克隆抗体 帕利珠单克隆抗体是一种与F蛋白中A抗原结合的抗体，通过中和病毒起到防治效果，是一种抗RSV的单克隆抗体［13］。单克隆抗体通过发挥每个单核苷酸多态性（SNP）的生物效应产生控制RSV感染的临床疗效［2］。临床证实将帕利珠单克隆抗体对高危患儿肌注或静脉输注后均有良好的耐受性［14］。有证据表明，帕利珠单克隆抗体可以有效减少RSV感染患儿发生并发症的风险和由于RSV感染住院的频率，并可降低慢性肺疾病儿童严重下呼吸道感染的发病率［13］。但帕利珠单克隆抗体价格较高，临床推广受到限制。

2.1.5 DNA疫苗 DNA-F是成功构建编码G、F和M2蛋白的疫苗。试验证明DNA-F可诱导机体产生高水平的中和抗体，增加肺部IFN-γmRNA表达，刺激免疫系统产生病毒特异性毒性CTL［15］。同时可将Th2应答转变为Th1应答，维持Th1/Th2平衡。但该疫苗尚未投入临床应用中，需进一步证实其有效性和安全性。

2.2 激素的应用 糖皮质激素因其良好的抗感染效果和抑制炎性的释放已被广泛应用到哮喘治疗中，儿童RSV感染性肺炎临床症状、生理及病理特点均与哮喘相似，因此也被应用到儿童RSV感染的治疗中。但相关研究显示，经静脉给药、口服、雾化吸入等给药方式的患儿病程与未使用激素患儿比较差异均无统计学意义（P＞0.05），出院后予以患儿口服1个月激素，喘息发作发生率与对照组比较差异也无统计学意义（P＞0.05）［16］。但有研究表明，患儿喘息发作时平喘效果不理想，使用少量、短时间内静脉输注糖皮质激素可有效缓解临床症状［17］。但由于糖皮质激素对免疫有抑制作用，应用于儿童治疗时需慎重。

2.3 抗感染药物

2.3.1 利巴韦林 利巴韦林是核苷类抗病毒药物，具有广谱、强效的抗病毒效果。利巴韦林可对合胞病毒产生抑制作用，使其发生基因突变，从而起到抗病毒效果。但相关研究表明，利巴韦林应用于儿童RSV感染性肺炎治疗效果不显著［18］。现阶段仅使用于严重感染或有高危因素的患儿临床防治。

2.3.2 干扰素（IFN） 现普遍认为干扰素具有广谱抗病毒作用。干扰素通过与细胞表明特异膜受体结合产生保护性蛋白，阻断细胞mRNA的传递，抑制细胞内合成蛋白质，从而阻滞病毒在细胞内增殖，同时促进机体生成ICIV提高巨噬细胞，改善细胞免疫功能，促进T淋巴细胞清除病毒，从而提高机体抗病毒能力。研究表明，观察组在给予综合治疗基础上加用干扰素后，咳嗽、湿啰音消失时间与对照组比较明显缩短［19］。但依然缺乏长期、大量的临床观察，疗效判断缺乏充分的数据支持。

2.4 支气管扩张药 支气管扩张药有异丙托溴铵、β2受体激动药等。现阶段已应用到儿童RSV感染性肺炎临床防治中。研究表明，支气管扩张药能够改善喘憋症状，缓解气道反应。但也有研究认为支气管扩张药对患儿病程无显著缩短作用，也不能改善患儿氧饱和度［20］。支气管扩张药临床疗效尚缺乏大量临床依据。

2.5 高渗盐水雾化治疗 高渗盐水雾化吸入治疗具有改善呼吸道水肿症状以及稀释痰液、刺激咳嗽促进排出呼吸道分泌物的作用。研究显示，RSV肺炎患儿应用浓度≥3%盐水雾化治疗后观察组患儿临床症状消退时间比对照组明显缩短［21］。研究表明，高渗盐水雾化治疗毛细支气管炎可有效缩短住院时间以及咳嗽、肺部啰音消失时间［22］。可见高渗盐水雾化治疗是儿童RSV感染性肺炎临床防治的有效方法之一。

综上所述，儿童RSV感染性肺炎临床防治缺乏安全、有效的疫苗，临床治疗以多种方法综合治疗为主，帕利珠单克隆抗体临床疗效确切但费用高，应用受限；高渗盐水雾化治疗是有效治疗方法之一；激素和支气管扩张药可有效改善临床症状，抗病毒药物治疗效果的判断尚缺乏大量临床研究数据依据。

儿童RSV感染性肺炎在儿童中是一种发病率较高的疾病，该病的诊治会导致社会耗费大量医疗资源和费用［23］。RSV感染近年发病率仍居高不下，已成为主要公共健康问题之一。有效的抗病毒治疗和预防性疫苗是儿童RSV感染管理的迫切需要［24］。因此，还应进一步研发预防或治疗RSV感染的有效药物，探索抗RSV感染的新方法、新思路。

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［2016－03－23收稿，2016－04－21修回］ ［本文编辑：韩仲琪］

Research progress on the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytcal virus in children

YIN Dan-ping，HE Duo-duo.Dept.of Prevention and Control for Diseases，the General Hospital of Chinese PLA Jinan Military Region，Jinan，Shandong 250031，China

To investigate the clinical treatment&control of pneumonia infected by respiratory syncytial virus authors summarized and viewed the recent relevant literatures on this aspects.The literatures showed that for the children with respiratory syncytial virus pneumonia clinical prevention and treatment are lack of effective vaccine；the clinical treatment adopts comprehensive therapy of various methods mainly yet，althougy palli bead monoclonal antibody has clinical curative effect but the cost is high，so that application is limited；nebulized hypertonic saline inhalation only has short-term curative effect；steroids and bronchodilators can effectively improve the clinical symptoms，effect of antiviral therapy still is a lack of research confirmed.In a word，the research direction of clinical prevention and treatment of the children with this pneumonia is to develop safe and effective vaccines,and to increase the effect of antiviral therapy.

Children；Respiratory syncytial virus pneumonia；Prevention；Treatment

R373.1+9

A

10.14172/j.issn1671-4008.2016.09.038

2015年度济南军区总医院院长基金（2015QN02）

250031山东济南，济南军区总医院疾病预防控制科（尹丹萍，何多多）

何多多，Email：jjzyhdd@126.com