分娩方式对高病毒载量的HBV感染母亲母婴阻断的影响

周明芳，刘 敏，易 为，蔡晧东



分娩方式对高病毒载量的HBV感染母亲母婴阻断的影响

周明芳，刘 敏，易 为，蔡晧东

[摘要]目的 探讨HBV高病毒载量孕妇的分娩方式对母婴阻断结果的影响。方法 选择2012年1月1日—2014年12月31日在我院分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕妇570例，分析其分娩方式，检测所生婴儿出生时和完成全程乙型肝炎疫苗免疫后（7～12月龄）的HBV血清学标志物。结果 570例中，289例（50.7％）剖宫产分娩292例活婴（双胎3例），其中新生儿免疫成功270例（92.5％），免疫无应答3例（1.0％），HBV感染19例（6.5％）；281例（49.3％）阴道分娩281例活婴，其中新生儿免疫成功252例（89.7％），免疫无应答4例（1.4％），HBV感染25例（8.9％）。阴道分娩组所生婴儿母婴阻断失败率稍高于剖宫产组，但差异无统计学意义（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。结论 分娩方式对HBV从母亲血液渗透到婴儿体内无明显影响，对HBV母婴阻断效果无明显影响。

[关键词]乙型肝炎病毒；乙型肝炎疫苗；母体胎儿交换

[作者单位] 100015，首都医科大学附属北京地坛医院妇产科（周明芳、刘敏、易为），门诊部（蔡晧东）

HBV感染危害人类健康，母婴传播是HBV感染的重要途径之一，我国估计有40％～50％的感染者是因母婴传播感染[1-2]。WHO和我国指南推荐新生儿出生后注射乙型肝炎（乙肝）免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG）及接种乙肝疫苗可成功阻断90％以上的HBV母婴传播，但仍有5％～10％的儿童免疫失败，因垂直传播感染HBV[3-4]。HBV垂直传播与孕妇体内HBV DNA水平有关，高病毒载量的孕妇所生婴儿HBV母婴阻断的失败率仍高于10％[5-7]。尽管近年来许多国家和地区指南均建议，高病毒载量的孕妇在妊娠中-晚期服用抗病毒药物以降低体内HBV DNA水平，但仍有许多孕妇担心药物的安全性不愿意选择孕期药物治疗[8]。而分娩方式对HBV母婴传播的影响一直存有争议[9-11]。为此，我们对高病毒载量（HBV DNA≥1×106copies/ml）且在孕期未服用核苷（酸）类抗病毒药物孕妇的分娩方式及其母婴阻断结果进行回顾性分析，以探讨选择性剖宫产对HBV母婴阻断的影响。

1　对象与方法

1.1对象 我们利用医院HIS系统，检索2012年1月1日—2014年12月31日在我院妇产科分娩，且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕妇所生婴儿资料，回顾其分娩方式对婴儿出生时及完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月龄）HBV血清学标志物的影响。

1.1.1入组标准 ①孕期至少1次检测血清HBVDNA≥1×106copies/ml，HBeAg阳性或阴性，ALT正常或异常；②在我院妇产科分娩，婴儿在出生时接受主动+被动免疫预防HBV母婴传播（12 h内注射HBIG 100或200 IU，24 h内接种重组酵母乙肝疫苗10 μg），并按照0-1-6方案完成全程3针乙肝疫苗接种；③婴儿完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月龄）在我院进行HBV血清学检测。

1.1.2排除标准 ①孕妇合并HCV、HIV感染或梅毒；②孕妇在孕前6个月内或孕期接受了抗HBV药物治疗，包括干扰素及核苷（酸）类药物；③死产或出生12个月内死亡婴儿；④婴儿因早产或其他原因未在出生24 h内接受主动+被动免疫预防HBV母婴传播或在出生12个月内未完成全程乙肝疫苗免疫。

1.2入组情况 2012年1月1日—2014年12月31日在我院妇产科分娩且HBV DNA≥1×106copies/ml的孕妇共1470例，其中765例在妊娠中-晚期服用抗病毒药加强母婴阻断，705例孕期未使用抗病毒药物治疗。在未使用抗病毒药物的705例孕妇中，2例死产，2例胎死宫内，其余701例分娩705例活婴。705例活婴中有5例因早产/低体质量出生后未及时接种乙肝疫苗，有2例因消化道畸形和多发畸形出生后不久死亡，有125例未追查到出生7～12月龄在我院进行乙肝疫苗全程免疫后的HBV血清学检测。最终有570例孕妇生育的573例婴儿完成全程乙肝疫苗免疫后（7～12月龄）在我院进行HBV血清学检测，纳入研究。

1.3研究方法 按照570例孕妇的分娩方式，分为剖宫产分娩组（包括紧急剖宫产和选择性剖宫产）和阴道分娩组（包括阴道顺道和产钳助产分娩），比较2组的分娩方式对婴儿出生时HBV血清学（主动+被动免疫前静脉血）的影响及其HBV母婴阻断的结局。

婴儿完成全程3针乙肝疫苗接种1个月后（7～12月龄）进行HBV血清学及HBV DNA检测，按照《乙型肝炎病毒母婴传播预防临床指南（第1版）》[12]判断免疫成功、免疫无应答或HBV母婴阻断失败。免疫成功定义为HBsAg阴性、抗HBs阳性、HBV DNA阴性；免疫无应答定义为HBsAg阴性、抗HBs＜10 mIU/ml、HBV DNA阴性；HBV母婴阻断失败定义为HBsAg阳性和（或）HBeAg阳性，或血清中可检测到HBV DNA。

1.4实验室检查 HBV DNA采用实时荧光定量PCR法（上海科华生物有限公司生产的HBV DNA实时荧光定量PCR扩增试剂），最低检测值均为＜2.7 log10copies/ml（＜500 copies /ml）。乙肝系列采用雅培微粒子化学发光法（美国雅培公司试剂，雅培i2000全自动发光免疫分析仪）检测，HBsAg＜0.05 IU/ml、HBeAg＜1.0 S/CO、抗HBs＜10 mIU/ml、HBeAb＞1 S/CO、HBcAb＞1 S/CO为阴性。肝功能及血生化检测使用日立7600-020自动生化分析仪和Wako试剂盒，采用酶学和动力学化学法检测，ALT正常值为0～40 U/L。

1.5统计学处理 采用Stata 11软件进行数据分析。计量资料符合正态分布者用±s表示，组间比较采用t检验。率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1孕妇基本情况 570例孕妇中289例（50.7％）为剖宫产分娩组，281例（49.3％）为阴道分娩组，2组人口学基本情况见表1。剖宫产分娩组年龄较大，但初产/经产比较无显著差异，这可能与高龄初产产妇为安全起见多选择剖宫产分娩有关。而2组HBeAg阳性例数、孕期ALT＞2倍正常值上限（upper limits of normal, ULN）例数、产前最高HBV DNA水平及怀孕周数差异均无统计学意义。

2.2婴儿出生时基本情况 共分娩573例活婴（3例为双胎，均在剖宫产分娩组），婴儿出生时一般情况见表2。2组所生婴儿除出生体质量有明显差异外，性别、身高、1分钟Apgar评分及出生缺陷差异无统计学意义。剖宫产分娩组所生婴儿出生时体质量明显高于阴道分娩组，这与巨大儿（体质量＞4000 g）阴道分娩困难，多选择剖宫产有关。

表1　2组人口学基本情况比较Table 1 Comparison of demographical data between the two groups

出生后主动+被动免疫前共有526例婴儿取静脉血检测HBV血清学（剖宫产分娩组271例，阴道分娩组255例），有380例同时检测了血清HBV DNA水平（剖宫产分娩组185例，阴道分娩组195例）。2组婴儿出生时HBsAg阳性、HBeAg阳性和HBV DNA＞500 copies/ml的发生率差异均无统计学意义（表3）。

表2　2组所生婴儿出生时基本情况比较Table 2 Comparison of the basic data at birth between the two groups of the newborns

2.3婴儿完成全程乙肝疫苗免疫后的母婴阻断情况 2组婴儿在完成全程3针乙肝疫苗接种后，7～12月龄时在我院儿科或妇产科检测HBV血清学。免疫成功、免疫无应答及HBV母婴阻断失败情况见表4。573例婴儿中522例（91.1％）免疫成功，44例（7.7％）确诊HBV感染，7例（1.2％）3针乙肝疫苗接种后无应答，须加强免疫。阴道分娩组所生婴儿母婴阻断失败率稍高于剖宫产分娩组，但差异无统计学意义（8.9％ vs 6.5％，χ2=1.153，P=0.283）。

表3　2组新生儿出生时的HBV血清学及HBV DNA阳性率比较[％（阳性例数/检测例数）]Table 3 Comparison of the HBV serological markers and HBV DNA positive rates between the 2 groups of the newborns [％ (positive cases/detected cases)]

表4　2组婴儿完成全程乙肝疫苗免疫后应答及HBV感染情况[％(例)]Table 4 Immune response and HBV infection of the 2 groups of the newborns after the immunization of hepatitis B vaccine [％ (cases)]

3　讨论

母婴垂直传播是我国乙肝的主要传播途径，尽管婴儿出生后可使用乙肝疫苗联合HBIG的主动+被动免疫方法实施母婴阻断，但仍有部分母婴阻断失败，尤其是高病毒载量孕妇所生婴儿。如何进一步降低HBV母婴阻断的失败率，是临床关注的重要问题。本研究中，有48.0％高病毒载量孕妇在孕期未使用抗病毒药物治疗，这和美国一项网上调查结果相似[8]。不愿意服用抗病毒药物的HBV母婴传播高风险孕妇采用不同的分娩方式是否能减少HBV母婴传播，一直被临床医师所关注。

分娩方式对HBV母婴传播的影响一直存有争议[9-11]。而回顾以往研究，有些样本较小，证据可靠性较差[13-16]；也有同一家医院不同的研究却得出2种不同结果[9, 17]；而大部分研究未检测孕妇血清HBV DNA，或包括了较多低病毒载量产妇[18-21]，使得这些研究数据偏倚严重，削弱了结果的可信度[22]。我们的研究选择了近3年来在我院生育的570例HBV母婴传播高风险产妇（孕期HBV DNA水平≥1×106copies/ml）进行回顾性分析，以进一步证实分娩方式对新生儿静脉血HBV血清学标志物和HBV母婴传播的影响。

以往有研究认为，自然分娩时母亲血液中渗透到婴儿的HBsAg量较剖宫产时明显为多，因此提出通过剖宫产可减少婴儿接触母亲有传染性物质的机会，有可能会降低婴儿的 HBV感染率[23]。胎儿在产前吞咽入了含有母亲HBV的血液、羊水、阴道分泌物等或因子宫收缩时胎盘绒毛血管破裂，可致使少量母血渗入胎儿血循环，均可能导致HBV宫内传播[22]。但我们的研究发现，剖宫产分娩组和阴道分娩组婴儿出生后主动+被动免疫前静脉血HBsAg阳性、HBeAg阳性和HBV DNA水平＞500 copies/ml发生率差异均无统计学意义。提示分娩方式对HBV从母亲血液渗透到婴儿体内无明显影响。

570例孕期未服用抗病毒药物孕妇所生573例婴儿中HBV母婴阻断失败率为7.7％，免疫成功率为91.1％，1.2％的婴儿3针乙肝疫苗接种后无应答，须加强免疫。阴道分娩组所生婴儿母婴阻断失败率稍高于剖宫产分娩组，但差异无统计学意义。提示剖宫产不能进一步降低HBV母婴阻断的失败率。

HBV母婴传播的途径有宫内感染、产时感染和产后感染。大量研究证明，目前的HBV母婴阻断措施（乙肝疫苗+HBIG）可成功阻断HBV感染孕妇所生婴儿的产时及产后感染，HBV阻断失败的主要原因是宫内感染。宫内感染的主要原因是产妇血液中的HBV高病毒载量，在妊娠晚期使用拉米夫定、替比夫定或替诺福韦酯是降低母亲HBV DNA水平、减少宫内感染的有效方法。我们的研究提示剖宫产不能进一步降低HBV母婴阻断的失败率，原因为分娩方式对HBV从母亲血液渗透到婴儿体内无明显影响，因而对HBV母婴阻断效果无明显影响。

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（2016-02-02 收稿 2016-02-22 修回）

（责任编委 张玲霞 本文编辑 陈玉琪）

Effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load

ZHOU Ming-fang, LIU Min, YI Wei, CAI Hao-dong*
Department of Gynaecology and Obstetrics, Beijing Ditan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100015, China
*Corresponding author, E-mail: chddt@163.com

[Abstract]Objective To investigate the effect of delivery modes on blocking mother-to-child transmission of HBV in HBV-infected mothers with high viral load. Methods A total of 570 pregnant women with HBV DNA levels≥1×106copies/ml, who delivered their babies at our hospital from January 1, 2012 to December 31, 2014, were selected. Their delivery modes were analyzed, and HBV serological markers at neonatal birth and after the whole hepatitis B vaccination (7-12 months old) were detected. Results Totally 292 infants (3 pairs of twins) were born to 289 mothers (50.7％) by caesarean section delivery, of whom 270 newborn infants (92.5％) had immune response to hepatitis B vaccine, 3 (1.0％) didn’t have immune response, and 19 (6.5％) were infected with HBV. Totally 281 infants were born to 281 mothers (49.3％) by vaginal delivery, of whom 252 newborn infants (89.7％) had immune response to hepatitis B vaccine, 4 (1.4％) didn’t have immune response, and 25 (8.9％) were infected with HBV. The failure rate in blocking mother-to-child transmission in the group of vaginal delivery was higher than that in the group of cesarean section delivery, but the difference between them was not significant (8.9％ vs 6.5％, χ2=1.153, P=0.283). Conclusions Methods of delivery have no significant effect on HBV transmission through blood from the mother to the baby, thus having no significant effect on blocking mother-to-child transmission.

[Key words]hepatitis B virus; hepatitis B vaccines; maternal-fetal exchange

[通讯作者]蔡晧东，E-mail: chddt@163.com

DOI:10.3969/j.issn.1007-8134.2016.02.006

[文献标志码][中国图书资料分类号] R373.21 A

[文章编号]1007-8134(2016)02-0085-04