血清同型半胱氨酸与2型糖尿病患者脑梗死相关性研究

张冬，张继明

血清同型半胱氨酸与2型糖尿病患者脑梗死相关性研究

张冬，张继明

摘要：目的探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）水平与2型糖尿病合并缺血性脑梗死（DMCI）的关系。方法将2型糖尿病患者144例分为未合并脑梗死组（A组，64例）与合并脑梗死组（B组，80例），同期健康体检者30例作为对照组（C组），采用循环酶法检测所有受试者Hcy水平；酶法测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）；匀相测定法检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）；肌氨酸氧化酶法检测血肌酐（Cr）；尿酶过氧化物酶偶联法测定尿酸（UA）；高效液相色谱分析法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。采用彩色多普勒超声检查颈动脉内膜中层厚度（IMT），并根据结果将患者分为无及轻度狭窄组、中度狭窄组和重度狭窄组。比较各组间Hcy水平的差异及Hcy水平与各指标的相关性。结果Hcy及HbA1c水平均为C组＜A组＜B组（均P<0.05）；B组高同型半胱氨酸血症（HHcy）构成比例明显高于A组（P<0.01）；A组、B组TC、TG、HDL-C低于C组，LDL-C水平高于C组（均P< 0.01），但A组与B组间差异无统计学意义（P＞0.05）；3组间UA、Cr比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。Hcy水平与年龄（rs=0.411）、HbA1c（rs=0.219）、Cr（rs=0.242）呈正相关，与性别（rs=-0.202）、HDL-C（rs=-0.278）呈负相关（均P< 0.05），与TC、TG、LDL-C、UA无明显相关性（均P＞0.05）。随着颈部血管狭窄程度增加，患者Hcy水平和HHcy构成比例均逐渐上升（P＜0.01）。Hcy水平与颈动脉狭窄程度呈正相关（rs=0.781，P＜0.001）。结论Hcy是2型糖尿病患者脑梗死发病的危险因素；Hcy升高促进颈动脉粥样硬化的发生和进展，Hcy对DMCI早期筛查和预防具有重要价值。

关键词：糖尿病；2型；脑梗死；动脉粥样硬化；颈动脉狭窄；同型半胱氨酸

DMCI患者Hcy水平与颈动脉粥样硬化程度的相关性，以期为该病的早期诊断和治疗提供参考。

1　资料与方法

1.1一般资料选取2013年12月—2015年12月于我院内科就诊的2型糖尿病患者144例，依是否合并脑梗死分为未合并脑梗死（A）组和合并脑梗死（B）组。A组64例，男48例，女16例，平均（76.78±10.85）岁；B组80例，男64例，女16例，平均（75.23±12.29）岁。同期健康体检者30例为对照（C）组，男16例，女14例，平均（72.05±11.77）岁。入组标准：（1）2型糖尿病的诊断参照1999年10月中华医学会糖尿病学分会颁布的诊断标准。（2）缺血性脑梗死患者的诊断均符合全国第四届脑血管病学术会议标准（1995）标准，经颅脑CT和（或）MRI影像学检查证实，具有完备的临床资料。（3）发病1周入院。（4）均为初次发病。排除标准：患者有心脏瓣膜病或心律失常可能引起的脑梗死、颅内感染、大动脉炎性病变及夹层动脉瘤者；有肝肾功能障碍、甲状腺功能亢进或减退、呼吸及循环功能衰竭、血液病及癌症患者；近期服用过影响血清Hcy的药物，如叶酸、维生素B12、多巴胺等。3组患者的年龄（F=0.441）、性别（χ2=0.243）差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2方法

1.2.1Hcy及生化指标测定方法所有患者均于入院次日抽取清晨空腹静脉血3 mL，置于预冷的EDTA抗凝管中，分离血浆后，置于-70℃冰箱内保存备用。采用全自动生化分析仪（LX-20型，Beckman公司）的循环酶法检测Hcy水平，酶法测定总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）；匀相测定法检测高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDLC），肌氨酸氧化酶法检测血肌酐（Cr），尿酶过氧化物酶偶联法测定尿酸（UA）；高效液相色谱分析法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。Hcy正常值为5～15 μmol/L，当Hcy＞15 μmol/L时即为HHcy。

1.2.2颈动脉检查方法受检查者取仰卧位，偏向检查的对侧。采用颈动脉彩色多普勒超声仪（IE-33型，PHILIPS公司）探头（探头频率5～11 MHz）观测粥样硬化斑块的形态、大小、范围、软硬度。计算患者颈动脉内膜中层厚度（intimamedia thickness，IMT），以颈动脉内膜IMT≤1.0 mm为正常，否则为异常。异常者再使用管腔内径法在最大斑块位置处，以（1-残留血管截面积/血管的截面积）×100%来判断颈动脉狭窄程度。狭窄程度<50%者为轻度狭窄，50%～69%为中度狭窄，≥70%为重度狭窄［4］。

1.3统计学方法采用SPSS 17.0软件进行数据处理。符合正态分布的计量资料以±s表示，多组间均数比较采用单因素方差分析，组间多重比较用LSD-t法。计数资料以例（%）表示，组间率的比较采用χ2检验，所有患者的Hcy与相关指标采用Spearman相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2　结果

2.1各组Hcy及一般生化指标结果比较Hcy及HbA1c水平均为C组＜A组＜B组，组间多重比较差异均有统计学意义（均P<0.05）；B组HHcy构成比例明显高于A组（P<0.01）；A组、B组TC、TG、HDL-C低于C组，LDL-C水平高于C组（均P< 0.01），A组与B组间差异无统计学意义（P＞0.05）；3组间UA、Cr比较差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2Hcy与生化指标的相关分析Hcy水平与年龄（rs=0.411）、HbA1c（rs=0.219）、Cr（rs=0.242）呈正相关，与性别（rs=-0.202）、HDL-C（rs=-0.278）呈负相关（均P<0.05），与TC、TG、LDL-C、UA无明显相关性（rs分别是0.015、-0.081、0.049、0.072，均P＞0.05）。

2.3Hcy水平与颈部动脉狭窄的关系随着颈部血管狭窄程度增加，患者Hcy水平和HHcy构成比例均逐渐上升（P＜0.01），见表2。Hcy水平与颈动脉狭窄程度呈正相关（rs=0.781，P＜0.01）。

Tab.1　Comparison of Hcy level，hematological and biochemical indexes between three groups表1　各组Hcy及一般生化指标结果比较

Tab.2　Comparison of Hcy level and degree of carotid artery stenosis between three groups表2　Hcy水平与颈部血管狭窄程度比较　（±s）

Tab.2　Comparison of Hcy level and degree of carotid artery stenosis between three groups表2　Hcy水平与颈部血管狭窄程度比较　（±s）

＊P＜0.05，＊＊P＜0.01；a与无及轻度狭窄组比较，b与中度狭窄组比较，P＜0.05

组别无及轻度狭窄组中度狭窄组重度狭窄组F或χ2n 80 51 13 Hcy（μmol/L）19.07±5.73 28.33±5.82a63.19±17.80ab77.828＊＊HHcy［例（%）］32（40.0）28（55.0）a9（66.7）ab6.751＊

3　讨论

脑梗死是2型糖尿病患者最常见的严重并发症之一，其发病率、致残率及病死率均较高，死亡患者中有70%～80%合并缺血性脑血管病［5］。Hcy与心脑血管病之间的密切关系始终是学者们的研究热点。Hcy是一种具有细胞毒性，并与血管损伤密切相关的含硫氨基酸，是蛋氨酸脱甲基产生的重要的中间代谢产物，遗传性或获得性等因素可使Hcy水平不断升高，若高于正常值上限则成为HHcy［6］。有研究表明，HHcy是冠状动脉粥样硬化、脑梗死等心脑血管疾病的危险因素，并且阻碍急性脑梗死患者的神经功能修复［7］。Moller等［8］研究显示，相对于Hcy水平正常的人群，HHcy患者发生脑血管病的危险增加了397倍。故Hcy能否作为脑梗死的预测指标值得探讨。

目前，研究者认为HHcy导致脑梗死的机制为：HHcy能够释放大量的氧自由基和过氧化物从而抑制了机体的抗氧化机制，脂质的抗氧化能力降低会阻碍LDL-C的代谢，造成和加快动脉粥样硬化程度［9］。另外，HHcy还能够损伤血管内皮细胞及舒缩神经，使血管硬化和阻塞，增加脑梗死的发生率。

本研究结果显示，Hcy及HbA1c水平均为C组＜A组＜B组，证实2型糖尿病人群是HHcy的高危人群，且B组HHcy构成比例明显高于A组，提示HHcy与糖尿病患者脑梗死的发生密切相关，故Hcy可作为糖尿病患者脑梗死的早期预测指标，必要时可给予干预措施。另外，Hcy与HbA1c呈正相关，提示血糖控制水平会影响Hcy水平，随着HbA1c升高，Hcy水平也会大幅升高。研究显示，血糖控制不佳本身也是影响脑梗死发生的重要因素，糖尿病患者高血糖状态可导致脑实质缺血区糖过量氧缺乏，大量乳酸等酸性代谢产物堆积，造成脑组织损伤，加大脑缺血面积；此外，血糖过高时，血液黏度明显增高，从而可加重脑组织缺血缺氧［10］。Hcy水平与HDL-C呈负相关，提示HDL-C可能是2型糖尿病的保护因素。HDL-C抗动脉粥样硬化最主要的机制是其能够将外周血中的胆固醇转运至肝脏中进行代谢，从而参与炎症反应，抵制动脉粥样硬化的发生［11］。

在老年急性脑梗死患者中，颈内动脉系统供血区脑梗死占大多数，动脉粥样硬化是DMCI最重要的病因和病理基础［12］。有研究表明，30%的脑梗死患者由颈动脉粥样硬化引起，证实颈动脉粥样硬化的发生发展与脑梗死有密切关系［13］。因此，诱发动脉粥样硬化发生的危险因素可能也就是导致脑梗死发生的危险因素［14］。Okura等［15］研究发现，Hcy水平升高与颈动脉粥样硬化形成密切相关，是颈动脉粥样硬化的危险因素之一。赵新秀等［16］研究显示，Hcy水平与急性脑梗死伴颈动脉损伤的发生率密切相关，Hcy水平与IMT呈正相关；Hcy水平越高，颈动脉斑块的发生率越高，颅内外动脉狭窄越严重。本研究显示，随着颈动脉狭窄程度增加，HHcy发生比例呈逐渐上升趋势；且相关分析显示Hcy水平与颈动脉狭窄程度呈正相关，证实HHcy可能通过促进血管狭窄发生，导致2型糖尿病患者脑梗死的发生。本研究中还发现性别、年龄与Hcy水平具有相关性，老年人Hcy水平较高可能是由于身体机能下降导致的；男性Hcy水平较高可能是由于吸烟、酗酒等不良习惯较多导致的，但确切原因仍需临床进一步深入研究。翁泽兵等［17］研究表示，肾功能不全患者Hcy与Cr水平呈正相关，但具体机制不明。本研究结果显示Cr同Hcy亦存在正相关性，但本研究的样本包括2型糖尿病患者和健康体检者，因此，Hcy与Cr确切关系及与相关疾病的关联等仍需大样本研究进一步证实。

综上所述，Hcy与DMCI的发生密切相关，Hcy水平升高直接影响颈动脉粥样硬化的严重程度，增加了脑梗死的发病风险。Hcy水平监测是临床常用检查项目，结合患者颈动脉超声结果综合评估患者病情，对DMCI早期预防、早期干预具有重要价值。

参考文献

［1］Chinese Diabetes Association.China Type 2 Diabetes Prevention Guide（2013 edition）［J］.Chinese Journal of Diabetes，2015，88 （3）：26-89.［中华医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中国糖尿病杂志，2015，88（3）：26-89］.

［2］Smith DE，Smulders YM，Blom HJ，et al.Determinants of the essential one-carbon metabolism metabolites，homocysteine，S-adenosylmethionine，S-adenosylhomocysteineandfolate，in cerebrospinal fluid［J］.Clin Chem Lab Med，2012，50（9）：1641-1647.doi：10.1515/cclm-2012-0056.

［3］Li Y，Yin HJ.Study on the Relationship between plasma homocysteine，high-sensitivity C reactive protein level and carotid atherosclerotic plaque［J］.Medical Information，2014，27（8）：197-198.［李英，尹浩军.血浆Hcy、超敏C反应蛋白水平与颈动脉粥样斑块的关系［J］.临床医学，2014，27（8）：197-198］.doi：10.3969/j.issn.1006-1959.2014.23.204.

［4］Auperin A，Berr C，Bonithon-Kopp C，et al.Ultrasonographic assessment of carotid wall characteristics and cognitive functions in a community sample of 59 to 70 years old.The Eva Study Group［J］. Stroke，1996，27（8）：1290-1295.

［5］Wang Y，Zhao X，Liu L，et al.Prevalence and outcomes of symptomatic intracranial large artery stenoses and occlusions in China：the Chinese Intracranial Atherosclerosis（CICAS）Study［J］.Stroke，2014，45（3）：663-669.doi：10.1161/STROKEAHA.113.003508.

［6］Tsukagawa E，Adachi H，Hirai Y，et al.Independent ssociation of elevated serum hepatocyte growth factor levels with development of insulin resistance in a 10-year prospective study［J］.Clin Endocrinol （Oxf），2013，79（1）：43-48.doi：10.1111/j.1365-2265.2012.04496.x.

［7］Duschek N，Ghai S，Sejkic F，et al.Homocysteine improves risk stratification in patients undergoing endarterectomy for asymptomatic internal carotid artery stenosis［J］.Stroke，2013，44（8）：2311-2314. doi：10.1161/STROKEAHA.113.001819.

［8］Moller J，Nielsen GM，Tvedegaard KC，et al.A meta-analysis of cerebrovascular disease and hyperhomocysteinemia［J］.Scand J Clin Lab Invest，2000，60（6）：491-499.

［9］Catena C，Colussi G，Url-Michitsch M，et al.Subclinical carotid artery disease and plasma homocysteine levels in patients with hypertension［J］.J Am Soc Hypertens，2015，9（3）：167-175.doi：10.1016/j.jash.2014.12.020.

［10］Kim BJ，Kim BS，Kang JH.Plasma homocysteine and coronary artery calcification in Korean men［J］.Eur J Prev Cardiol，2015，22 （4）：478-485.doi：10.1177/2047487314522136.

［11］Bi XW，Chen LY.Impact of low-density lipoprotein cholesterol to high-density lipoprotein cholesterol ratio on the risk factors for and outcome of ischemic stroke［J］.Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2014，14（10）：902-905.［毕欣伟，陈立云.低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比值对缺血性卒中相关危险因素及结局的影响［J］.中国现代神经疾病杂志，2014，14（10）：902-905］. doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2014.10.014.

［12］Tan X，Wu B.Efficacy and safety of rt-PA intravenous thrombolysis in the treatment of acute ischemic stroke with hyperdense middle cerebral artery sign：a systematic review［J］. Chin J Contemp Neurol Neurosurg，2016，16（1）：8-15.［谭鑫，吴波.重组织型纤溶酶原激活物治疗合并大脑中动脉高密度征的急性缺血性脑卒中有效性和安全性的系统评价［J］.中国现代神经疾病杂志，2016，16（1）：8-15］.doi：10.3969/j.issn.1672-6731.2016.01.003.

［13］Zhang T，Zhou HD，Wang YJ，et al.Relationship between occurrence of lacunar iInfarction and carotid atherosclerotic plaque in elderly patients［J］.Medical&Pharmaceutical Journal of Chinese People’s Liberation Army，2014，26（3）：55-59.［张涛，周华东，王延江，等.老年腔隙性脑梗死的发生及与颈动脉粥样硬化斑块的关系研究［J］.解放军医药杂志，2014，26（3）：55-59］.doi：10.3969/j.issn.2095-140X.2014.03.014.

［14］Zhang R.Correlation analysis between serum levels of cystatin C，homocysteine and carotid artery atherosclerosis in patients with acute cerebral infarction［J］.Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2014，22（10）：28-30.［张蓉.急性脑梗死患者血浆胱抑素C、Hcy水平与颈动脉粥样硬化的相关性分析［J］.实用心脑肺血管病杂志，2014，22（10）：28-30］.doi：10.3969/j.issn.1008-5971.2014.10.011.

［15］Okura T，Miyoshi K，Irita J，et al.Hyperomocysteinemia is one of the risk factors associated with cerebrovascular stiffnessin hypertensive patients，especially elderly males［J］.Sci Rep，2014，11（4）：5663.doi：10.1038/srep05663.

［16］Zhao XX，Wang RP，Hu S，et al.Serum Hcy and OX-HDL levels and their relationship in patients with coronary atherosclerotic heart disease［J］.Chinese General Practice，2014，17（12）：1338-1341.［赵新秀，王仁萍，胡松，等.冠状动脉粥样硬化性心脏病患者血清同型半胱氨酸与氧化高密度脂蛋白水平及其相关性研究［J］.中国全科医学，2014，17（12）：1338-1341］.doi：10.3969/j.issn. 1007-9572.2014.12.003.

［17］Weng ZB，Hao QH，Wang L，et al.Analysis of the correlation between serum homocysteine and creatinine in patients with chronic renal failure［J］.Chinese Journal for Clinicians，2014，42 （11）：65-67.［翁泽兵，郝钦芳，王莉，等.慢性肾功能不全患者血清同型半胱氨酸与肌酐的相关性分析［J］.中国临床医生杂志，2014，42（11）：65-67］.doi：10.3969/j.issn.2095-8552.2014.11.028.

（2016-02-04收稿2016-04-05修回）

（本文编辑陆荣展）

中图分类号：R743.3

文献标识码：A

DOI：10.11958/20160054

The relationship between homocysteine and cerebral infaction in patients with type 2 diabetes mellitus

ZHANG Dong,ZHANG Jiming
Department of Internal Medicine,the Second Hospital of Beijing,Beijing 100031,China

Abstract:ObjectiveTo explore the correlation between serum homocysteine(Hcy)level and diabetes mellitus combined with cerebral infarction(DMCI)in patients.MethodsA total of 144 patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM)were selected and divided into two groups,patients without cerebral infaction(group A,n=64)and patients with cerebral infaction(group B, n=80).Thirty healthy people were used as control group(group C).The serum Hcy level was detected by enzymatic cycling assay in three groups.The serum levels of cholesterol(TC)and triglyceride cholesterol(TG)were detected by enzymatic determination. The serum levels of high density lipoprotein cholesterol(HDL-C)and low density lipoprotein cholesterol(LDL-C)were detected by homogeneous phase method.The serum level of creatinine(Cr)was detected by creatine oxidase method.The level of uric acid (UA)was detected by urinary enzyme peroxidase coupling method.Glycosylated hemoglobin(HbA1c)was detected by high performance liquid chromatography.The carotid artery intima media thickness(IMT)was examined by color Doppler ultrasound, and patients were divided into mild and no stenosis group,moderate stenosis group and severe stenosis group according to theresults.The levels of Hcy were compared between all groups.The correlation of Hcy level and other indicators was analyzed. ResultsThe levels of Hcy and HbA1c were group C＜group A＜group B(P＜0.05).The proportion of high Hcy(HHcy)was significantly higher in group B than that in group A(P<0.01).The levels of TC,TG and HDL-C were significantly lower in group A and group B than those in group C,and LDL-C level was significantly higher in group A and group B than that in group C(P＜0.01).However,there were no significant differences in above indexes between group A and group B(P＞0.05).There were no significant differences in UA and Cr levels between the three groups(P＞0.05).The level of Hcy was positively correlated with age(rs=0.411),HbA1c(rs=0.219)and Cr(rs=0.242),and negatively correlated with gender(rs=-0.202)and HDL-C(rs=-0.278, P<0.05).There were no significant correlation between Hcy level and other variables(P＞0.05).With the increased degree of carotid artery stenosis,the Hcy level and the proportion of HHcy showed a rising trend in patients(P＜0.01).The level of Hcy was positively correlated with IMT(rs=0.781,P＜0.001).ConclusionHcy is a risk factor for the onset of DMCI.The high level of Hcy is closely related to the occurrence and progression of atherosclerosis.Hcy has great value for early screening and prevention of DMCI.

作者单位：北京市第二医院综合内科（邮编100031）

作者简介：张冬（1977），女，主治医师，硕士，主要从事神经内科临床和研究工作

Key words:diabetes mellitus，type 2；brain infarction；atherosclerosis；carotid artery stenosis；cerebral apoplexy近年，糖尿病发病率呈逐年上升趋势，是缺血性脑梗死的独立危险因素；该病常引起体内脂质代谢紊乱及动脉血管病变，从而导致动脉粥样硬化及脑梗死的发生；2型糖尿病合并缺血性脑梗死（diabetes mellitus complicated with cerebral infarction，DMCI）的治疗效果一般，预后较差，且复发率高，早期防控非常重要［1］。血清同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）是一种含硫氨基酸，主要是经蛋氨酸脱甲基代谢生成［2］。Hcy水平升高与动脉粥样硬化斑块和血栓的形成密切相关，高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）是动脉粥样硬化性脑血管病发生的独立危险因素［3］。本研究旨在探讨