老年乳腺癌病理学指标表达与临床病理特征的关系

高紫闻　陈国栋　张颖超　徐景伟

(吉林大学第二医院普通外科，吉林　长春　130041)



老年乳腺癌病理学指标表达与临床病理特征的关系

高紫闻陈国栋张颖超徐景伟

(吉林大学第二医院普通外科，吉林长春130041)

目的分析老年乳腺癌的病理学特征及其与临床病理特征的相关性。方法150例年龄≥60岁的女性乳腺癌病例采用免疫组化染色方法检测标本雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人类表皮生长因子受体(HER)-2、Ki-67、P53、Bcl2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14的表达。回顾性分析各病理学指标与肿瘤大小、淋巴结转移、病理学类型及临床分期的关系。结果(1)肿瘤大小分期为T1、T2的患者所占比例为92.67%；临床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%；浸润性导管癌占86.67%；(2)ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14阳性表达率分别为72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%；(3)PR表达在不同病理类型、TNM分期中的差异具有统计学意义(P=0.027,P=0.012)；HER-2及P53的表达在腋窝淋巴结有无转移有统计学差异(P=0.002,P=0.004)；Bcl-2的表达在不同肿瘤大小及TNM分期有统计学差异(P=0.033,P=0.016)。结论老年乳腺癌患者ER、PR阳性表达率高，HER-2阳性表达率低，提示老年乳腺癌具有较好的预后；Bcl-2可以作为老年乳腺癌的良性预后指标；而Bcl-2与P53的表达在不同肿瘤大小与TNM分期中具有相同的趋势，提示二者在老年乳腺癌的肿瘤发生发展机制中可能存在协同作用。

乳腺癌；雌激素受体(ER)；孕激素受体(PR)；人表皮生长因子受体(Her)-2

世界卫生组织国际癌症研究(IACR)统计，在过去20年中，世界上大多数国家和地区的乳腺癌发病率上升了30%～40%〔1〕；中国上升幅度尤为明显，以上海地区为例，自1973年以来，乳腺癌的标化发病率以每年2.9%的速度持续增长，高于同期亚裔人群1.5%及美国白人1.1%〔2〕。年龄是乳腺癌发病的独立危险因素，目前针对老年乳腺癌患者群体的大型临床研究甚少，尚缺乏可依据的指南或共识来指导对老年乳腺癌患者的治疗。本文拟了解老年乳腺癌的病理学特征并分析其与临床病理特征的相关性。

1　资料与方法

1.1一般资料回顾分析2014年6月至2015年12月我院年龄≥60岁的女性乳腺癌患者150例，年龄60～87岁，中位年龄65岁。均经病理检查确诊为乳腺癌。其中浸润性导管癌130例，实性乳头状癌6例，导管内原位癌4例，浸润性小叶癌3例，神经内分泌癌2例，浸润性微乳头状癌2例，髓样癌1例，囊内乳头状癌1例，胶样癌1例。

1.2研究方法收集病理标本，对手术切除所获得的含有癌肿的蜡块连续切片，厚度为3 μm，采用免疫组化染色(IHC)的方法检测标本雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、人表皮生长因子受体(Her)-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、表皮生长因子受体(EGFR)、CK5/6、CK14的表达，采用荧光原位杂交法(FISH)法对Her-2()标本检测，均由我院病理科完成。

1.3结果判断①ER、PR的判断，阳性：需评估整张切片中阳性染色的肿瘤细胞占所有肿瘤细胞的比例，当≥1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色时，即为阳性。阴性：指整张切片中<1%的肿瘤细胞核呈现不同程度的着色或完全无着色〔3〕。②Her-2的判断，IHC:0：无染色或≤10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；+:>10%的浸润癌细胞呈现不完整的、微弱的细胞膜染色；:有两种情况，第一种为>10%的浸润癌细胞呈现不完整和(或)弱至中等强度的细胞膜染色，第二种为≤10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。：>10%的浸润癌细胞呈现强而完整的细胞膜染色。对于的病例，进行FISH检测，(1)Her-2/CEP17比值≥2.0时，为Her-2阳性；Her-2/CEP17比值<2.0，但平均Her-2拷贝数/细胞≥6.0时也为Her-2阳性。(2)Her-2/CEP17比值<2.0且平均Her-2拷贝数/细胞<4.0时为Her-2阴性〔4〕。Her-2阳性为：(1)IHC结果；(2)IHC结果后行FISH检测后为阳性。阴性为：(1)IHC结果0；(2)IHC结果+；(3)IHC结果后行FISH检测后为阴性。③Ki-67、P53的判断，根据最新的乳腺癌分子分型方法，将Ki67阳性定义为：癌细胞中阳性染色细胞所占百分比>14%。阴性定义为：癌细胞中阳性染色细胞所占百分比<14%。P53的判断：若表达阳性细胞数值<10% 则为(-)，若≥ 10% 而<25% 则为(+)，若≥ 25% 而<50% 则为()，若≥ 50%则为()强阳性〔5〕。④EGFR、CK5/6的判断，若表达阳性细胞数值>5%，则表示抗体呈阳性反应,若<5%，则表示抗体呈阴性反应〔5〕。⑤E-Cadherin的判断，参照Mahler-Araujo等〔6〕的评分方法：0分(细胞阳性率0%～10%)；1分(≥10%且<25%)；2分(≥25%且<50%)；3分(≥50%且<75%)；4分(≥75%)，≥0且3分为阴性表达，≥3分为阳性表达。⑥Bcl2以胞质表达为阳性；CK14以细胞膜表达为阳性。

1.4统计学方法采用SPSS18.0统计学软件对数据的组间比较进行χ2检验。

2　结　果

2.1老年乳腺癌临床病理特征肿瘤大小分期为T1、T2的患者所占比例为92.67%(139/150)；临床分期在Ⅰ、Ⅱ期的占77.33%(116/150)；浸润性导管癌为老年乳腺癌患者的主要发病类型占86.67%。

2.2病理学指标在老年乳腺癌患者中的表达情况ER、PR、Her-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-cadherin、EGFR、CK5/6、CK14阳性表达率分别为72.67%、62.67%、18.00%、96.67%、43.33%、62.00%、95.33%、4.67%、8.67%、4.00%。

2.3各病理指标与乳腺癌临床病理特征之间的关系PR的表达在不同病理类型、TNM分期中的差异具有统计学意义；Her-2及P53的表达在腋窝淋巴结有无转移有统计学差异；Bcl-2的表达在不同肿瘤大小及TNM分期有统计学差异，见表1。

表1　乳腺癌ER、PR、HER-2、Ki-67、P53、Bcl-2、E-Cadherin、EGFR、CK5/6、CK14阳性表达与临床病理特征之间的关系(n)

3　讨　论

中国每年约有16.9万例的女性罹患乳腺癌，约占全球总发病数的12.25%，仅次于美国(18.2万)，位列全球第二〔7，8〕。本组浸润性导管癌患者占大多数，与王中华等〔9〕的报道基本一致。表明老年乳腺癌的主要病理类型仍为浸润性导管癌，与其他年龄段的乳腺癌相比，无明显差异〔10〕。老年乳腺癌患者ER、PR阳性者比例高〔11〕。据Diab等〔12〕报道，随着年龄增加，ER表达逐渐增加。提示内分泌治疗在老年乳腺癌的治疗中占有重要地位，而且副作用小、依从性好，更适合于老年乳腺癌患者的治疗。

乳腺癌是一种激素依赖性肿瘤，ER、PR的表达越高，其预后越好。本组研究提示老年乳腺癌患者的预后较好。Colditz等〔13〕认为，PR阳性且无远处脏器转移的患者比PR阴性且无远处脏器转移的患者无病生存期(DFS)长，两者5年总生存率具有统计学差异。本研究提示老年乳腺癌患者临床分期越高预后差且浸润性乳腺癌较其他类型乳腺癌预后差，这与年轻乳腺癌患者并无差异。此外，本研究提示ER、PR作为单独因素与淋巴结转移情况无关，因此，不能将其作为独立的预后指标。

Salmon等〔14〕及Hussein等〔15〕的研究均证明Her-2的表达与预后不良有关,已成为乳腺癌发展进程中最有意义的预后指标之一。本研究显示Her-2表达与腋窝淋巴结转移情况呈正相关，而腋窝淋巴结转移与否是重要的临床分期依据及判断预后的指标，因此也证实了Her-2在老年乳腺癌预后判断中起着重要作用。同时，本研究中Her-2阳性表达率低于全体人群(25%)〔16〕,说明老年乳腺癌患者群体整体预后较好。

Ki-67是位于细胞核内与细胞增殖相关的核抗原，其表达随细胞周期的变化而变化，已成为检测肿瘤细胞增殖活性较可靠的指标〔17〕。本研究发现，随着肿瘤的增大，Ki-67的阳性率越高。这与既往文献〔18〕报道的Ki-67的表达特性相符合，虽然本研究中未体现出统计学差异，但并不能否定Ki-67也可以作为评价老年乳腺癌群体预后指标的价值。

目前有关P53表达与组织学类型、淋巴结转移、肿瘤大小及组织学分级关系的相关报道并不一致。本研究表明，随着肿瘤的增大及临床分期的增高，P53的阳性表达率相应升高。然而，并未体现出统计学差异，这可能与样本量不够有关，但P53表达在不同肿瘤表达及临床分期中体现的趋势是明确的。这表明在对老年乳腺癌患者来说，P53过度表达可能是一种不良预后因子。

Bcl-2与肿瘤的良好生物学行为呈正相关〔19〕。本研究表明肿瘤越大、临床分期越高Bcl-2阳性率越高。提示Bcl-2可以作为老年乳腺癌的一个良性预后指标；同时Bcl-2与P53的表达在不同肿瘤大小与TNM中具有相同的趋势，表明二者在老年乳腺癌的肿瘤发生发展机制中可能存在协同作用。本研究中钙依赖细胞黏附分子E-Cadherin、EGFR、基底细胞角蛋白CK5/6及CK14在不同临床病理特征患者中的表达并未有显著差异。这可能与纳入病例数不充分有关，并不能证明其与老年乳腺癌患者的临床病理特征无关联。

1Boyle P,Levin B.World cancer report 2008〔M〕.Lyon:IARC Press,2008:57-125

2Howlader N,Noone AM,Krapcho M,etal.SEER Cancer Statistics Review,1975-2010,National Cancer Institute.Bethesda,MD〔EB/OL〕.http://seer.cancer.gov/csr/1975-2010.

3乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南编写组.乳腺癌雌、孕激素受体免疫组织化学检测指南〔J〕.中华病理学杂志，2015;44(4)：237-9.

4乳腺癌HER2检测指南(2014版)编写组.乳腺癌HER2检测指南(2014版)〔J〕.中华病理学杂志，2014;43(4)：262-7.

5许良忠，杨文涛.免疫组化反应结果的判断标准〔J〕.中国癌症杂志，1996;6(4):229-31.

6Mahler-Araujo B,savage K,Parry S,etal.Reduction of E-cadherin expression is associated with non-lobular breast carcinomas of basal-like and triple negative phenotype〔J〕.J Clin Pathol,2008;61(5):615-20.

7郑莹，吴春晓.乳腺癌在中国的流行状况和疾病特征〔J〕.中国癌症杂志，2013;23(8)：561-9.

8谢泽明，唐军.老年乳腺癌的特点与治疗策略〔J〕.中华乳腺病杂志(电子版)，2013;7(4)：288-93.

9王中华，徐兵河.129例30岁以下女性乳腺癌的临床特点及预后分析〔J〕.中华肿瘤杂志，2005;27(2)：111-3.

10赵卫红，徐兵河，李青，等.70岁以上老年女性乳腺癌患者的特点和预后分析〔J〕.中华肿瘤杂志，2006;28(5):385-8.

11张毅，姜军，杨新华，等.老年乳腺癌ER、PR表达及其与临床病理的关系〔J〕.第三军医大学学报，2007;29(5):454-6.

12Diab SG,Elledge RM,Clark GM.Tumor characteristics and clinical outcome of elderly women with breast cancer〔J〕.J Natl Cancer Inst,2000;92(7):550-6.

13Colditz GA,Rosner BA,Chen MY,etal.Risk factors for breast cancer according to estrogen and progesterone receptor status〔J〕.J Nad Cancer Insi,2004;96(3):218-28.

14Slamon DJ,Godolphin W,Jones LA,etal.Studied of the Her-2/neuproto-oncogene in human breast and ovarian cancer〔J〕.Science,1989;244(4905):707-12.

15Hussein MR,Abd-Elwahed SR,Abdulwahed AR.Alterations of estrogen receptors,progesterone receptors and c-erbB2 oncogeneprotein expression in ductal carcinomas of the breast〔J〕.Cell Biollnt,2008;32(6):698-707.

16Harris JR,著.王永胜，译.乳腺病学〔M〕.第4版.济南：山东科学技术出版社，2012：620.

17连婧，李丽，孙瑞芳，等.乳腺癌组织中Ki67、C-erbB-2、VEGF表达的相关性及临床意义〔J〕.山西医科大学学报，2009;40(2):125-7.

18何振宇，李彪，胡英.ki67在乳腺癌组织中的表达及临床病理分析〔J〕.中国初级卫生保健，2005；19(12)：94-5.

19周小倩，刘俊.Bcl2在乳腺癌中的研究进展〔J〕.中华临床医师杂志(电子版),2014;22(8)：4119-23.

〔2015-02-19修回〕

(编辑苑云杰)

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.14.051

徐景伟(1967-)，男，主任医师，硕士，硕士生导师，主要从事乳腺疾病研究。

高紫闻(1991-)，女，在读硕士，主要从事乳腺肿瘤研究。

R730.2

A

1005-9202(2016)14-3462-03；