姚定康：原发性胆汁性肝硬化

本刊记者：东来

姚定康：原发性胆汁性肝硬化

本刊记者：东来

姚定康：医学博士、教授，主任医师，研究生导师，上海第二军医大学附属长征医院内科教研室执行主任。现任中华医学会公共卫生分会临床与预防专业专委会副主任委员，上海市肝病研究中心中青年专家委员会委员。《华人消化杂志》、《中华消化与影像学杂志（电子版）》、《中华临床医学杂志（电子版）》、《肝博士》编委，《临床肝胆病杂志》审稿专家。主编专著2部，副主编专著1部，发表论文60余篇，其中SCI论文9篇。获得省部级科技奖二等奖1项，国家教学成果奖二等奖、三等奖各1项。长期负责长征医院肝硬化专病门诊14年，累计诊治肝硬化5000余人次，PBC患者600余例。

记者：什么是原发性胆汁性肝硬化（PBC）？

姚定康教授：原发性胆汁性肝硬化（PBC）是一种慢性、进行性、炎症性的肝脏疾病。PBC病变最早出现于肝内小胆管，在疾病进程中这些小胆管被破坏，导致胆汁不能被排泄到肠道，胆汁淤积维持并加速了肝损害。由于这种胆管破坏不是由脓细胞造成的，所以PBC又被称为非化脓性胆管炎。以前，只有到了PBC晚期（比如肝硬化期）才能确立诊断，因此当时叫做原发性胆汁性肝硬化；现在尽管在PBC的很早期就可以确立诊断，但是由于这个名字应用广泛而被继续延用，当然，最近有专家建议用“原发性胆汁性胆管炎”来替代“原发性胆汁性肝硬化”，但是目前尚没有正式被大家接受。在PBC患者的血液中，发现了高浓度的免疫反应中的特定蛋白，肝组织也显示出细胞免疫（一种特定的炎症反应）的征象。因此，PBC是一种自身免疫性、慢性炎性肝胆管疾病，是特定的细胞（淋巴细胞）错误的破坏了自身的肝组织，因此属于自身免疫性肝病范畴。

记者：PBC的国内发病情况怎样，哪些人群好发？

姚定康教授：国际上报道，患病率在40～400人/百万。我国对该病的报道多在2000年以后，目前尚无确切的流行病学资料。我们曾经对5011名体检者筛查发现8名抗线粒体抗体（AMA）-M2阳性，其中4名可以诊断为PBC；另对中国南方8126例体检者进行AMA及M2检测，发现PBC在人群中的流行率约为492人/百万，因此该病在我国并非少见。PBC好发中年妇女，男女比例1:9，好发病年龄为30～65岁，平均年龄50～55岁。

记者：PBC发生的原因有哪些？

姚定康教授：PBC确切的病因尚不清楚，遗传易感性在自身免疫性疾病发生中起重要作用。PBC家族发病不如其他自身免疫病明显，但PBC患者家庭经常出现姐妹、母女同患此病，一级亲属发生PBC的概率是一般人群的100倍，PBC患者亲属常常表现其他免疫学异常等现象强烈提示，遗传因素在PBC发病中起重要作用。PBC发生的另一种原因是环境因素，环境因素触发了具有遗传易感性的个体而发病。通常的假说是：一个或多个感染因素触发了易感个体的自身免疫性疾病。性别差异同样在PBC的发病中起到一定的作用。女性的PBC患者多于男性患者，男女比大约9:1。一种假说认为性激素在免疫系统中所起的作用，另一种假说认为，女性反复的泌尿道感染远远比男性多，可能触发了疾病的发生。上述这些均未被科学家所明确证实。简言之，有许多种关于PBC病因的假说，但是只有很少的被证明或驳倒。目前公认的PBC病因是遗传和环境因素在发病中起到了一定的作用。

记者：PBC有哪些症状？

姚定康教授：PBC早期患者多无临床症状，随着病情进展，可出现乏力、皮肤瘙痒、黄疸、腹痛等症状。乏力是最早出现的表现，无特异性，一般不会自行缓解，乏力与肝病严重程度无关。有些患者可表现白天瞌睡或轻度忧郁。瘙痒为相对特异的症状，可以局部也可以全身，晚上更剧烈；接触羊毛、某些纺织品及加热时加重，该症状可发生于疾病的任何阶段，有时随着疾病的进展，瘙痒反而减轻。部分患者可发生难以解释原因的右上腹痛，这种疼痛以隐痛为主，可持续存在，也可自行缓解。

记者：临床上怎样诊断PBC？

姚定康教授：临床上主要依据以下三点进行诊断：（1）肝功能显示胆汁淤积的生化学证据，主要指ALP升高；（2）AMA阳性特别是AMA-M2阳性；（3）肝组织病理有非化脓性破坏性胆管炎及小叶间胆管破坏的组织学证据。以上3项中具2项可确诊。但是对于一些症状和实验室检查不典型，特别是AMA阴性，而临床又高度怀疑PBC时，需要与其它肝病进行鉴别，特别需要与药物引起的胆汁淤积、自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎及重叠综合征相鉴别，对于这类病例，需要结合性别、年龄、发病情况、以及免疫状况检测来综合判断，一定时间的随访治疗观察大多可以获得最终确诊。

记者：γ-谷氨酰转肽酶（GGT）对PBC患者来说是常规的实验室检查项目吗？它对PBC患者来说意味着什么？

姚定康教授：检测血液中的γ-谷氨酰转肽酶（GGT）的活性就类似于检测血中的碱性磷酸酶。碱性磷酸酶在肝脏和胆管以外的器官中也有存在，所以在其他情况下也会导致其水平的升高，比如骨骼的疾病。GGT基本上只在胆管上有表达。因此，既检测血中的GGT也检测碱性磷酸酶就能够提高诊断胆管疾病的特异性。如果这两者均有升高就强烈提示肝脏或胆管的疾病。血中GGT水平的升高提示胆管的疾病或胆汁流动的异常。这些病变可以位于肝外的大胆管也可以位于肝内的小胆管。PBC就是后者的一种情况。GGT的水平是一个高度敏感和可变的指标，它的升高在一定程度上反映了肝脏疾病。在一些正常人或者那些只有一些很小的无关紧要的肝脏异常的患者中也可能出现GGT升高的情况。GGT也可能被一些药物所诱导，如酒精。血中大

水平升高可能在那些酒量很GGT出但是没有结构性肝脏疾病的人中

现。肝脏转氨酶水平、碱性磷酸酶水平或GGT水平的升高并不表示肝病严重。PBC患者不应把注意力集中在他们的GGT或碱性磷酸酶水平上。

记者：PBC患者如果抗线粒体抗体（AMA）滴度明显升高就代表存在抗线粒体抗体，那么这些抗体是否会对我们的胆管造成损害并最终导致肝硬化呢？如果不是的话，那么究竟是什么造成对我们胆管的损害？

姚定康教授：至今还没人知道究竟是什么原因导致了PBC患者胆管的损伤。一些研究显示在PBC个体的胆管上表达一种蛋白，这种蛋白类似或等同于另一种能被抗线粒体抗体识别的蛋白。但是，目前仍不清楚这种蛋白是否就是导致胆管损伤的靶点。此外，有些PBC患者并没有可以被检测出来的抗线粒体抗体。因此，尚需要更多的研究来明确究竟是什么导致了PBC患者胆管的损害。

记者：瘙痒的程度是否与肝脏受损的程度直接相关？如何治疗瘙痒？

姚定康教授：现在还没有明确的研究将瘙痒的感觉与肝脏受损的程度作比较，后者是通过肝脏活检来评估的。肝脏疾病所致的瘙痒并不同实验室报告结果中肝脏酶值的大小有关，也不与胆红素的水平有关。瘙痒首选消胆胺治疗，口服消胆胺4 g，每日3次，饭前或吃饭时服下，可使95%的患者减轻症状，如果患者症状在4天内无改善，剂量可增加至24 g/d。消胆胺可引起便秘，可使用泻药。与其他药合用时必须间隔2小时后服用，以避免与其他药物结合而影响后者吸收。

消胆胺影响脂溶性维生素及钙盐的吸收，需适当加以补充。对消胆胺无效的患者，可使用利福平或阿片类受体拮抗剂。

记者：PBC为什么会出现乏力，如何治疗乏力？

姚定康教授：乏力是PBC最常见的表现，研究表明，70%～80%的PBC患者诉有疲劳症状。50%的患者主诉乏力已严重扰乱了他们日常生活；影响了近1/3研究人群的工作状态。PBC乏力的病因未明，需要排除可能影响患者能量水平的情况，包括贫血、甲状腺功能减退、肾上腺功能不全、肾功能不全以及抑郁症。目前没有治疗乏力的特效药物，积极的生活态度，合理地安排日常生活，如保证一定的时间休息，在自己感觉良好的时候（如早晨）尽量多活动也可能会是有益的。在肝功能稳定的情况下，采取规律的锻炼有助于克服疲劳。

记者：PBC如何治疗？患者治疗情况怎样？

姚定康教授：PBC确立诊断后要立即应用药物，不需考虑疾病的进程，是否有并发症以及对熊去氧胆酸（UDCA）的摄取情况。UDCA是生理情况下产生的一种胆汁酸，UDCA的用药剂量是13～15 mg/kg体重每天，治疗不能间断，一般需终身或直到肝移植，否则将引起严重的反弹效应。UDCA疗法不仅能改善实验室检查的指标，而且可以改善肝组织，预防发生食管静脉曲张，延长预期寿命。未经治疗的PBC患者的平均生存期大约为9～10年，期间有26%发展为肝衰竭。其中缺乏有效治疗发展为广泛纤维化的平均时间是2年左右，4年后保持早期阶段疾病的概率为29%。近年来，熊去氧胆酸已经表现出一致的证据能提高PBC患者的肝脏生化指标，同时提高了无需移植和总体生存率。熊去氧胆酸治疗的患者发生静脉高压的4年风险较低（16%比58%），并且与安慰剂组（35%）相比，熊去氧胆酸治疗能使早期疾病向广泛纤维化/硬化进展的进展率低5倍（7%）。

记者：何谓难治性原发性胆汁性肝硬化？这些患者有哪些治疗进展？

姚定康教授：国内对“难治性PBC”尚未给出确切的定义，仅粗泛将“对UDCA应答不佳的PBC”囊括为“难治性PBC”。在临床中，对UDCA应答不佳的原因很多，除UDCA的剂量、患者依从性、UDCA的生产厂家、合并用药、患者的饮食及环境等诸多因素外，还需要注意的是“难治性PBC”定义的外延。PBC的治疗中，大约三分之一患者对UDCA不完全应答，其预后较差。经研究证实，这类患者可通过以下方法改善预后：（1）UDCA联合布地奈德、调脂类药（贝特类药物）、法尼酯衍生物x受体激动剂（奥贝胆酸）、s-腺苷蛋氨酸；（2）利妥昔单抗；（3）间充质干细胞移植；（4）中医中药治疗。

最近美国食品与药物管理局的胃肠道药物专家委员会一致投票决定，推荐加速审批奥贝胆酸（OCA）联合熊去氧胆酸（UDCA）用于UDCA单药治疗无应答的PBC患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的单药治疗。OCA是一种5 mg和10 mg的口服药物。批准的用药方案是，每日5 mg治疗3个月，随后调整剂量至10 mg。

记者：为什么PBC患者会有很高的胆固醇水平？这会增加心血管疾病的概率吗？

姚定康教授：在PBC患者中的发生率，其特异的脂蛋白异常与疾病进程有关。在PBC早期（1期和2期）患者可见低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）升高，而在3期和4期患者其LDL显著升高而HDL降低。晚期患者会出现脂蛋白-X，这是一种富含磷脂和游离胆固醇而甘油三酯很低的LDL颗粒。PBC相关的高脂血症似乎不会增加罹患动脉粥样硬化的危险，可能是由于较正常含有更高浓度的脂蛋白A1颗粒的缘故。

记者：您是否能解释一下骨质疏松、骨软化症和骨量减少之间的区别？为何许多的PBC患者的诊断跟这些骨疾病有关？

姚定康教授：骨量减少是一种骨的代谢性疾病，以骨量的减少为特征，骨量减少可由许多因素导致。骨软化症是一种骨钙化的缺陷，以骨的软化为特征，通常由维生素D和钙的缺乏导致。骨质疏松是指单位体积的骨质减少但不发生变形，骨质减少的比例介于骨的矿物质和有机质之间。

在PBC患者中，骨量减少主要由骨质疏松所导致。这就类似于老年女性的骨质减少。相对较少的是，骨软化症也可能是导致PBC患者骨量减少的原因或是其中起作用的一个因素。PBC患者骨质的丢失是同年龄同性别对照的2倍。关于PBC患者骨量减少的准确原因目前还不清楚。用维生素D和钙治疗可以延缓骨质的丢失。

记者：PBC会不会增加得肿瘤的风险？

姚定康教授：晚期肝病（肝硬化）均会增加得肝癌的风险，但是相比病毒性肝炎引起的肝硬化，PBC引起的肝癌几率还是较低的，而且肝癌的发生都是在严重肝硬化基础上，临床上发现女性PBC患者得肝癌的几率要明显低于男性，因此一般女性PBC无需担心得肝癌，而对于有明显肝硬化表现的男性PBC患者需要定期进行超声检查。