恩替卡韦、拉米夫定治疗乙型重型肝炎的疗效和安全性

李鑫 王寿明 王敏 张馨 董源 何长伦 耿家宝



·临床与基础研究·

恩替卡韦、拉米夫定治疗乙型重型肝炎的疗效和安全性

李鑫 王寿明 王敏 张馨 董源 何长伦 耿家宝

目的 评估恩替卡韦、拉米夫定治疗HBV相关重型肝炎的疗效和安全性。方法 选择2010年1月1日至2015年12月31日在本科住院治疗HBV相关慢加亚急性肝衰竭患者157例，分3组，恩替卡韦组52例，拉米夫定组55例，对照组50例。3组患者均接受内科综合治疗，恩替卡韦、拉米夫定组分别口服恩替卡韦、拉米夫定抗病毒治疗。观察指标包括：24周生存率，12周HBV DNA转阴率、肝功能、凝血酶原活动度(PTA)变化，住院时间，腹水、肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征、自发性腹膜炎等并发症的发生率。结果 恩替卡韦、拉米夫定组患者的24周生存率分别为69.2%(36/52)、72.7%(40/55)，高于对照组56%(28/50)(P均<0.05)。治疗12周，恩替卡韦、拉米夫定组较对照组患者的TBil、ALT、AST均显著下降(P均<0.05)、PTA显著升高(P<0.05)；HBV DNA的转阴率分别为88.5%(46/52)、85.5%(47/55)，高于对照组10%(5/50)(P均<0.05)。恩替卡韦、拉米夫定组肝性脑病、肝肾综合征、腹水发生率均低于对照组(P均<0.05)，平均住院时间分别为(85±48.6) d、(79±44.3) d，低于对照组(124.3±58.5) d(P均<0.05)。结论 恩替卡韦、拉米夫定可提高乙型重型肝炎患者的生存率、减少并发症、缩短住院时间，安全性良好。

乙型重型肝炎；恩替卡韦；拉米夫定；抗病毒治疗；生存率

肝衰竭又称重型肝炎，是多种因素引起的严重肝脏损害，导致其合成、解毒、排泄和生物转化等功能发生严重障碍或失代偿，主要临床表现为凝血功能障碍、黄疸、肝性脑病、腹水等。全球约2.4亿人曾感染HBV[1]，我国的慢性HBV感染者约9300万[2]，HBV感染是引起肝衰竭的首要病因，也是最常见的肝脏死亡原因[3]。HBV感染导致的重型肝炎常发生在慢性HBV感染的基础上，临床上主要表现为慢加亚急性肝衰竭，也有少部分患者表现为慢加急性肝衰竭和慢性肝衰竭。近些年，随着抗病毒药物的使用，HBV相关肝衰竭发生率呈减少趋势。但由于部分患者早期就诊意识不足、不规范停用抗病毒药，HBV相关肝衰竭仍时有发生。对于HBV相关肝衰竭，内科尚无特效药物和治疗手段，但如果能做到早诊断、早治疗，并积极使用核苷(酸)类似物抗病毒，可有效减少病死率。本研究回顾性分析恩替卡韦、拉米夫定治疗乙型重型肝炎的疗效和安全性，现报道如下。

资料和方法

一、一般资料

选择2010年1月1日至2015年12月31日在本院住院治疗HBV相关慢加亚急性肝衰竭患者157例，诊断符合《肝衰竭诊治指南(2012年版)》的标准。分3组，恩替卡韦组52例，拉米夫定组55例，对照组50例。恩替卡韦组男性35例，女性17例，年龄20～56岁，平均年龄(39±12.3)岁；拉米夫定组男性40例，女性15例，年龄22～54岁，平均年龄(35±10.4)岁；对照组男性32例，女性18例，年龄19～59岁，平均年龄(37±16.8)岁。3组患者一般资料和临床资料(生化、HBV DNA、HBV-M、凝血常规、血常规等)比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

排除标准：其他病毒性肝炎、酒精性肝病、脂肪肝、药物性肝损害、肝豆状核变性、自身免疫性肝病、恶性肿瘤等，存在严重的心、脑、肺、肾等器官疾病的患者。

二、 治疗方法

3组患者均给予内科综合治疗，具体包括卧床休息，补充白蛋白、血浆、维生素等，同时给予保肝治疗。恩替卡韦组给予恩替卡韦(江苏正大天晴制药有限公司) 0.5 mg 口服 1/d；拉米夫定组给予拉米夫定(英国葛兰素史克制药有限公司) 100 mg 口服 1/d。

三、观察指标

24周生存率，12周HBV DNA转阴率、肝功能、PTA变化，平均住院时间，肝性脑病、肝肾综合征、腹水、自发性腹膜炎、消化道出血等并发症的发生率。

四、 统计学方法

应用SPSS 17.0统计软件，计数资料比较采用卡方检验，计量资料比较采用t检验，P<0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、治疗24周患者生存率比较

治疗24周后，恩替卡韦组、拉米夫定组、对照组患者的生存率分别为69.2%(36/52)、72.7%(40/55)、56%(28/50)。恩替卡韦组与拉米夫定组患者的生存率比较差异无统计学意义(P>0.05)，两组患者的生存率与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

二、肝功能指标和PTA比较

3组患者的肝功能部分指标、PTA结果见表1。治疗12周，恩替卡韦组、拉米夫定组与对照组相比，TBil、ALT、AST指标显著下降(P<0.05)、PTA显著升高(P<0.05)；恩替卡韦、拉米夫定组两组患者之间肝功能指标、PTA比较差异无统计学意义(P>0.05)。

三、治疗12周，HBV DNA的转阴率比较

治疗12周，恩替卡韦组、拉米夫定组、对照组HBV DNA的转阴率分别为88.5%(46/52)、85.5%(47/55)、10%(5/50)。两组患者的HBV DNA转阴率差异无统计学意义(P>0.05)，但均显著高于对照组(P<0.05)。

四、住院期间并发症比较

住院期间，3组患者并发症的发生情况见表2。恩替卡韦组与拉米夫定组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表1 3组患者肝功能指标、PTA比较

注： a为P<0.05，与对照组比较

表2 3组患者并发症发生率比较

注： a为P<0.05，与对照组比较

五、住院时间比较

3组患者平均住院时间比较见表3，恩替卡韦组与拉米夫定组比较差异无统计学意义(P>0.05)。

表3 3组患者住院时间比较

注：a为P<0.05，与对照组比较

讨 论

乙型重型肝炎的发病机制复杂，预后极差，肝移植是最为合适的治疗方案，但因费用昂贵、供肝缺乏、移植后排斥反应等诸多原因，限制了在临床中的应用。HBV可激发机体免疫反应，进而造成肝细胞坏死，在乙型重型肝炎的发病过程中发挥关键作用。抗病毒治疗可以抑制病毒复制，减少靶抗原HBcAg的表达，减轻细胞毒性T细胞对肝细胞的攻击，缓解肝脏炎症[4]。HBV相关肝衰竭常存在不同程度的病毒复制，我国肝衰竭诊治指南建议选用强效、快速、低耐药的核苷(酸)类似物抗病毒。采取积极有效的抗病毒治疗，可有效减少HBV相关重型肝炎患者的病死率。国外的相关研究表明，服用核苷(酸)类似物抗病毒治疗可有效提高患者的生存率[5-6]。

荟萃分析表明，765例HBV相关肝衰竭患者服用核苷(酸)类似物后，血清HBV DNA水平显著降低，短期生存率明显提高，拉米夫定、恩替卡韦在改善患者短期生存率方面效果相似[7]。相关的研究表明，拉米夫定和恩替卡韦不仅可以提高乙型重型肝炎患者的生存率，且治疗过程安全性良好；与拉米夫定相比，恩替卡韦能够更快降低HBV DNA水平，但是两种药物在改善患者病死率方面无显著差异[8-9]。本研究对107例HBV相关慢加亚急性肝衰竭患者分别给与恩替卡韦、拉米夫定抗病毒治疗，并同时给予保肝、退黄及积极对症支持治疗，结果表明，治疗12周两组患者的肝功能指标和凝血常规较对照组明显改善(P<0.05)，但两组比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组患者24周生存率分别为69.2%、72.7%，显著高于对照组(56%)(P<0.05)，且抗病毒治疗过程无明显不良反应发生，这与以往报道一致。

拉米夫定是最早应用于临床的核苷类似物，能抑制DNA合成和HBV逆转录酶活性，迅速降低病毒载量，且安全性较好，主要缺点为长期服用耐药率较高[8, 10]。恩替卡韦是脱氧鸟苷的类似物，其耐药基因屏障高，初治患者治疗5年的累积耐药率约为1.2%[11]。本研究中恩替卡韦和拉米夫定治疗12周时HBV DNA转阴率分别为88.5%、85.5%，两组之间无明显差异，但均显著高于对照组(10%)，差异有统计学意义(P<0.05)。虽然拉米夫定费用较低，短期抗病毒作用效果和恩替卡韦无显著差异，但长期服用耐药率较高，服用4年耐药率可高达66%[12]，一旦发生耐药，可再次导致严重肝损害，因此应尽量避免长期服用。由于安全性较好，考虑作为乙型重型肝炎患者的过渡治疗，待肝功能恢复正常、病情稳定后，可考虑换用恩替卡韦、替诺福韦等耐药率低的药物。

重型肝炎的常见并发症包括肝性脑病、肝肾综合征、腹水、自发性腹膜炎、消化道出血等，并发症增加了临床治疗的难度和患者的死亡风险。尤其是肝性脑病、肝肾综合征，一旦出现，往往提示预后不佳。本研究的结果表明，对HBV相关重型肝炎患者积极抗病毒治疗，可减少肝性脑病、肝肾综合征、腹水等并发症的发生，但3组患者自发性腹膜炎、消化道出血发生率差异无统计学意义(P>0.05)。由于本研究入组病例数较少，抗病毒治疗能否减少自发性腹膜炎、消化道出血的发生，有待进一步研究证实。

在住院时间方面，恩替卡韦、拉米夫定组的平均住院时间分别为(124.3±58.5) d、(85±48.6) d，两组之间差异无统计学意义(P均>0.05)。与对照组比较，两组平均住院时间明显减少(P<0.05)，可有效减轻患者的经济负担。

总之，本研究结果表明，恩替卡韦、拉米夫定可有效抑制乙型重型肝炎患者机体内HBV的复制，促进肝功能恢复，减少肝性脑病、肝肾综合征、腹水等相关并发症的发生，提高患者生存率，缩短住院时间，安全性较好。在临床工作中，对有用药指征的HBV相关重型肝炎患者，应积极使用，以期获得更多收益。

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(本文编辑：易玲)

210002 南京中医药大学附属八一医院全军肝病中心

耿家宝，Email: gengjiabao666@126.com

2016-02-14)