加味四君子方辅治肌萎缩侧索硬化症脾虚证的临床效果与安全性评价

·临床研究·

加味四君子方辅治肌萎缩侧索硬化症脾虚证的临床效果与安全性评价

朱旭莹，张红智，李化强，张姝誉，陈 静，王 骏，唐海燕，蔡 淦

目的 评价加味四君子方在改善肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis， ALS)脾虚证患者生活功能及延缓ALS疾病进展中的价值。方法 采用随机、双盲、安慰剂对照的临床试验设计方案，将2013年1月—2015年12月上海中医药大学附属曙光医院50例ALS脾虚证患者均分为加味四君子方组和安慰剂组。加味四君子方组在西药治疗基础上加用加味四君子方；安慰剂组在西药治疗基础上加用安慰剂。两组均服药9个月。观察比较两组治疗前和治疗后3、6、9个月及停药后3个月时，ALS功能评分量表(ALSFRS-r)评分和ALS中医脾虚症状评分及治疗期间不良反应发生情况。结果 经广义估计方程分析，两组治疗后ALSFRS-r评分、中医脾虚症状评分比较差异均有统计学意义(Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05)，特别是在中医脾虚症状方面，加味四君子方组能有效延迟相关症状的恶化。对ALSFRS-r中精细动作、粗大运动评分的时间级别分析结果显示，两组间比较差异有统计学意义(Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05)；但对延髓症状、呼吸症状评分的时间级别分析结果显示，两组间比较差异无统计学意义(Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05)。且两组治疗期间无严重不良反应事件发生。结论 加味四君子方可以延缓ALS脾虚证患者神经功能恶化，对粗大动作、精细动作功能有良好的疗效。

肌萎缩侧索硬化；脾虚；中草药；四君子汤；治疗结果

肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis， ALS)是运动神经元病(motor neuron diseasa， MND)的主要类型，占MND的80%～90%，甚至被认为是其他类型MND的最终发展归宿，3～5年病死率为80%～90%，致残率达100%[1]。国内大部分ALS患者均接受中医药治疗[2]。中医认为ALS属“脾虚证”范畴，脾虚失运，脏腑、肌肉无充养致气血无从生化，四肢肌肉、五脏六腑失其濡养，是导致ALS发生、发展的主要原因之一。本研究拟在常规西药治疗基础上，联用加味四君子方治疗ALS脾虚证患者，以客观评价加味四君子方的治疗价值，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 对象及分组 选取2013年1月—2015年12月上海中医药大学附属曙光医院神经内科门诊及住院治疗的ALS脾虚证患者50例，采用计算机随机数字表法按1︰1的比例分为加味四君子方组和安慰剂组。

1.2 诊断标准 西医诊断标准采纳1998年世界神经病学联盟推荐的ALS诊断标准[3]。中医诊断标准根据《中医病证诊断疗效标准》[4]及《国家中药新药临床试验指导原则》[5]中肌萎缩侧索硬化中医脾虚症状评分标准：①主症：肢体乏力，肌肉萎缩，气短，言语不清；②次症：面色黯淡，食少，腹胀，神疲，形体消瘦。若主症及次症均≥2项，结合舌脉，即可诊断为ALS脾虚证。

1.3 治疗方法 根据2007年欧盟神经病学联盟推荐的临床实践指南[6]，两组给予辅酶Q10抗氧化、维生素E、甲钴胺营养神经等西药基础治疗。加味四君子方组同时给予加味四君子方治疗，方药：党参、炙黄芪各20 g，白术、茯苓、炙甘草、当归各10 g，每日一剂，水调服。安慰剂组同时加用安慰剂(以加味四君子方1/10的药量做成免煎模拟剂)，每日一剂，水调服。两组均如实记录是否服用利鲁唑。两组均服药9个月。

1.4 观察指标 主要观察指标：治疗前和治疗后3、6、9个月及停药后3个月时ALS功能评分量表(ALSFRS-r)评分；次要观察指标:治疗前和治疗后3、6、9个月及停药后3个月时ALS中医脾虚症状评分及治疗期间不良反应发生情况。共观察12个月。

1.5 统计学方法 应用SPSS 18.0统计软件进行数据分析。计数资料以率(%)表示，比较采用χ2检验；不符合正态分布的计量资料及等级资料比较采用秩和检验，对于重复计量资料采用广义估计方程进行比较。以α= 0.05为检验水准。

2 结果

2.1 基线资料比较 两组均发生失访，加味四君子方组脱落1例，安慰剂组脱落4例。两组最终纳入研究的病例在性别、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。两组基线资料见表1。

表1 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组基线资料比较

注：ALSFRS-r为肌萎缩侧索硬化症功能评分量表

2.2 临床疗效比较

2.2.1 ALSFRS-r评分：经广义估计方程分析，两组治疗前后ALSFRS-r评分比较差异有统计学意义(Waldχ2=594.155，P<0.05)，可认为两组改善ALSFRS-r评分的效果不同。见表2。结合治疗后加味四君子方组ALSFRS-r评分均高于安慰剂组，因此可以认为加味四君子方组临床治疗效果优于安慰剂组。

进一步比较两组ALSFRS-r评分变化趋势。结果显示：与治疗前相比，两组治疗3、6、9个月和停药后3个月ALSFRS-r评分逐渐降低，说明随治疗时间延长，两组ALSFRS-r评分有恶化趋势。见表3。

表2 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后功能评分量表评分比较±s，分)

表3 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者功能评分量表评分时间效应广义估计方程比较结果

2.2.2 中医脾虚症状评分：经广义估计方程分析，两组治疗前后中医脾虚症状评分比较差异有统计学意义(Waldχ2=452.196，P<0.05)，可认为两组改善中医脾虚症状的效果不同；两组重复测量时间比较结果亦有统计学意义(Waldχ2=91.209，P<0.05)，说明中医脾虚症状评分随时间变化而变化；两组重复测量时间和组间因素交互作用结果比较差异有统计学意义(Waldχ2=67.339，P<0.05)，可认为两组随时间延长中医脾虚症状评分变化趋势不同。见表4。

表4 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后中医脾虚症状评分比较±s，分)

进一步对两组中医脾虚症状评分变化趋势进行比较。结果显示：与治疗前中医脾虚症状评分比较，加味四君子方组治疗第3个月时降低(P<0.05)，说明治疗初期中医脾虚症状有恶化趋势；治疗6个月时评分无明显变化(P>0.05)，说明随着治疗的进行中医脾虚症状有所改善；治疗第9个月和停药后3个月时评分升高(P<0.01)，说明治疗晚期和停药后中医脾虚症状又开始恶化。与治疗前比较，安慰剂组患者治疗3、6、9个月时和停药后3个月脾虚症状评分均明显升高(P<0.01)，说明随着病程的延长安慰剂组患者中医脾虚症状有恶化趋势。见表5。

表5 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者中医脾虚症状评分时间效应广义估计方程比较结果

2.2.3 延髓症状评分：经广义估计方程分析，两组治疗后延髓症状评分比较差异无统计学意义(Waldχ2=0.007，P>0.05)；两组重复测量时间比较结果亦有统计学意义(Waldχ2=42.053，P<0.01)，提示延髓症状评分随时间变化而变化；两组重复测量时间和组间因素交互作用结果差异无统计学意义(Waldχ2=7.402，P>0.05)，可认为两组随时间延长延髓症状评分变化趋势相同。见表6。

表6 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后延髓症状评分比较±s，分)

进一步对两组延髓症状评分变化趋势进行比较。结果显示：与治疗前比较，两组治疗3个月时延髓症状评分无统计学意义(P>0.05)，而在治疗6、9个月和停药后3个月时比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，提示两组延髓症状评分变化趋势类似。见表7。

表7 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者延髓症状评分时间效应广义估计方程比较结果

2.2.4 精细动作评分：经广义估计方程分析，两组治疗前后精细动作评分差异有统计学意义(Waldχ2=166.976，P<0.05)；两组重复测量时间比较结果亦有统计学意义(Waldχ2=105.428，P<0.01)，提示精细动作评分随着时间的变化而变化；两组重复测量时间和组间因素交互作用结果比较差异无统计学意义(Waldχ2=5.528，P>0.05)，可认为两组随时间延长精细动作评分变化趋势类同。见表8。

表8 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后精细动作评分比较±s，分)

进一步对两组精细动作评分变化趋势进行比较。结果显示：与治疗前比较，两组治疗3个月时精细动作评分无统计学意义(P>0.05)，而在治疗6、9个月和停药后3个月时比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，提示两组精细动作评分变化趋势类同。见表9。

2.2.5 粗大运动评分：经广义估计方程分析，两组治疗前后粗大运动评分比较差异有统计学意义(Waldχ2=97.015，P<0.05)；两组重复测量时间比较结果亦有统计学意义(Waldχ2=42.064，P<0.01)，提示粗大运动评分随时间变化而变化；两组重复测量时间和组间因素交互作用结果差异无统计学意义(Waldχ2=6.384，P>0.05)，可认为两组随时间延长粗大运动评分变化趋势相同。见表10。

表9 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者精细动作评分时间效应广义估计方程比较结果

表10 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后粗大运动评分比较±s，分)

进一步对两组的粗大动作评分变化趋势进行比较。结果显示：与治疗前粗大运动评分比较，两组治疗3、6、9个月时及停药后3个月时粗大运动评分结果比较差异均有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，提示两组患者的精细动作评分变化趋势类同。见表11。

表11 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者粗大运动评分时间效应广义估计方程比较结果

2.2.6 呼吸症状评分：经广义估计方程分析，两组治疗前后呼吸症状评分比较差异无统计学意义(Waldχ2=1.918，P>0.05)；两组重复测量时间比较亦有统计学意义(Waldχ2=11.506，P<0.05)，提示呼吸症状评分随时间变化而变化；两组重复测量时间和组间因素交互作用结果比较差异无统计学意义(Waldχ2=8.216，P>0.05)，可认为两组随时间延长呼吸症状评分变化趋势相同。见表12。

表12 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者治疗前后呼吸症状评分比较±s，分)

进一步对两组呼吸症状评分变化趋势进行比较。结果显示：与治疗前比较，两组治疗3、6个月时呼吸症状评分比较差异无统计学意义(P>0.05)，而在治疗9个月及停药后3个月时差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)，提示两组呼吸症状评分变化趋势相同。见表13。

表13 不同方法治疗肌萎缩侧索硬化症两组患者呼吸症状评分时间效应广义估计方程比较结果

2.3 安全性评价 在治疗过程中，两组均无严重不良反应事件发生。

3 讨论

ALS发病率为2～3/10万，预后非常差，80%～90%的患者于发病后3～5年死亡[1,7]。本病以上肢或下肢肌肉萎缩、功能障碍症状首发者视为“肢体起病”，而以言语含糊、吞咽困难、饮水呛咳症状首发者视为“延髓起病”[8-9]。ALS可同时累及上、下运动神经细胞，表现为肌肉萎缩、肌无力、肌束颤动、腱反射亢进等，最终导致患者吞咽困难和呼吸肌无力而死亡。本病好发于中年人，该人群是家庭及社会的主要支撑人群，因此该疾病对社会及家庭的危害非常大[10]。故如何改善ALS患者生活功能、延长患者生存时间成为国际神经科学领域研究的热点[1]。

利鲁唑是一种抗谷氨酸细胞毒性药物，也是目前美国及欧盟唯一批准用于治疗ALS的药物。但其临床试验结果显示，该药仅能延长患者生存期2～3个月，且对患者神经功能并无改善作用。利鲁唑价格昂贵，中国患者每月治疗费用约为4700元。除此以外，利鲁唑所引起的胃肠道反应、肝功能损害，也让很多患者难以耐受。昂贵的费用、难以耐受的不良反应让很多患者对利鲁唑望而却步。目前，国际神经科学领域仍在进行一些新药研究：头孢曲松钠被发现具有抗谷氨酸细胞毒性作用，可加速神经系统毒性作用，使谷氨酸盐转移出神经细胞，减少自由基的损伤；格拉默被证明在ALS的转基因鼠模型中有中等益处；米诺环素也被动物实验证实有延缓运动神经细胞凋亡的作用，通过抗炎反应中断细胞死亡通路；超氧化物歧化酶(SOD1)的反义化合物可以抑制错误的SOD1蛋白表达；辅酶Q10可以促进细胞能量的代谢，并可以中和有毒氧自由基；意大利研究者发现锂碳酸盐能够延长ALS大鼠模型的病程，但具体机制还有待于探讨[11-13]。虽然以上新型药物在ALS动物模型上取得了较好的治疗效果，但药物临床试验结果却无良好表现。

鉴于利鲁唑价格昂贵，毒副作用大，新药研究还未成功，故近年来我国开展了中医药治疗ALS的有益探索。ALS属于中医“痿证”范畴。多数学者认为脾虚是ALS关键核心病机。脾胃同居中洲，主运化，司升降，营肌肉，养四肢，为后天之本生化之源。《素问·太阴阳明篇》阐明了脾病导致肌肉萎缩、四肢运动无力的病理机制：“脾病而四肢不用，何也？”岐伯曰：“四肢皆禀气于胃。而不得至经，必因于脾，乃得禀也。今脾病不能为胃行其津液，四支不得禀水谷气，气日以衰，脉道不利，筋骨肌肉，皆无气以生，故不用焉”。病变日久，脾胃生化衰惫，升降乱则呼吸困难，化源竭则生命垂危。所谓出入费则神机化灭，升降息则气立孤危。《素问·痿论》提出“治痿独取阳明”的著名论点。历代医家在《内经》“痿证”理论的指导下，进行各自临床实践并积累独到见解。“治痿独取阳明”是强调脾胃在治疗“痿证”中的重要作用。李东垣在《脾胃论·脾胃盛衰论》中所言:“大抵脾胃虚弱,阳气不能生长,是春夏之令不行,五脏之气不生”。目前许多临床研究发现，ALS患者脾虚症状最为多见，健脾益气方药可以延长ALS患者生存时间，改善患者生活质量[14-16]。四君子汤源自宋代《太平惠民和剂局方》，由党参、茯苓、白术和炙甘草四药组成，是治疗脾虚证的经典代表名方。加味四君子方是在四君子汤基础上加入黄芪、当归，方中以黄芪、党参为君，起甘温益气、健脾养胃之功；以当归、白术为臣，起健脾燥湿、补养气血、强气助运之功；佐以甘淡茯苓，有健脾渗湿之效，苓术相配，则健脾祛湿之功益著。诸药配伍，共奏益气健脾之功。本研究结果表明，运用加味四君子方治疗，的确可以改善ALS脾虚证患者的脾虚症状，延缓病程发展，但具体作用机制还有待进一步研究。

由于ALS是罕见病，故目前关于中医药治疗ALS的临床研究往往局限于个案报道、验方报道、短期疗效观察，没有良好的、规范的临床设计方案。尽管很多医家均报道中医药治疗ALS的良好结果，但不能为临床提供高质量的证据级别，难以在现代医学中得以推广。本研究从中医药理论出发，采取严格的随机、双盲、安慰剂对照研究，以目前世界公认的改良ALSFRS-r作为主要评价工具，对量表中每一子项进行分析，并采用ALS中医脾虚症状评分进行临床观察。经广义估计方程分析，两组治疗后ALSFRS-r评分、中医脾虚症状评分比较差异均有统计学意义，可以认为随着时间的推移两组治疗效果有所不同，特别是在中医脾虚症状方面，加味四君子方组能有效延迟相关症状的恶化，治疗效果较为明显。对ALSFRS-r中精细动作、粗大运动评分的时间级别分析结果显示，两组比较差异均有统计学意义，可以认为随着时间的推移两组治疗效果有所不同；但对延髓症状、呼吸症状评分的时间级别分析结果显示，两组疗效相似，差异无统计学意义。本研究结果说明，加味四君子方对ALS脾虚证患者具有一定的干预作用，尤其在治疗中期优势比较明显。加味四君子方有延缓患者粗大运动、精细运动症状恶化的趋势，但对延髓症状、呼吸症状无改善作用，这与中医理论“脾主四肢”不谋而合。

本研究共入组50例患者，其中2例退出、3例因误诊剔除，提示我们在此类罕见病研究过程中，误诊率常较高。在临床研究过程中，除严格按照研究方案的纳入标准选取研究对象外，还要定期对患者诊断进行再评估。ALS患者随访的依从性也值得我们重视。晚期ALS患者，尤其出现呼吸症状后，患者随访难度极大，对于此类患者采用可视化移动设备进行随访有利于减少研究主动退出率。本研究不足之处在于仍为单中心研究、样本量偏小，需进一步行多中心研究，并扩大样本量；在以后的临床研究中，可以适当延长治疗时间，对患者生存时间做进一步观察。

综上所述，加味四君子方可以延缓ALS脾虚证患者神经功能的恶化，对粗大动作、精细动作症状有良好的疗效，但是具体作用机制尚需动物实验进一步验证。

[1] Morrison K E, Dhariwal S, Hornabrook R,etal. Lithium in patients with amyotrophic lateral sclerosis (LiCALS): a phase 3 multicentre, randomised, double-blind, placebo-Controlled trial[J].Lancet Neurol, 2013,12(4):339-345.

[2] 庞卫锋,沈朝阳,方琪.肌萎缩侧索硬化症26例临床诊治分析[J].临床误诊误治,2013,26(6):52-54.

[3] 王维治.神经病学[M].北京：人民卫生出版社，2008：1433.

[4] 上海卫生局.上海市中医病证诊疗常规[M].2版.上海：上海中医药大学出版社，2003：87-89.

[5] 郑筱萸.中药新药临床研究指导原则[M].北京：中国医药科技出版社，2002：5.

[6] Andersen P M, Borasio G D, Dengler R,etal. Good practice in the management of amyotrophic lateral sclerosis: clinical guidelines. An evidence-based review with good practice points. EALSC Working Group[J].Amyotroph Lateral Scler, 2007,8(4):195-213.

[7] Hardiman O, van den Berg L H, Kiernan M C. Clinical diagnosis and management of amyotrophic lateral sclerosis[J].Nat Rev Neurol, 2011,7(11):639-649.

[8] 樊东升.神经病学[M].5版.北京：人民卫生出版社,2004：221-224.

[9] Ryynanen O P, Iirola T, Reitala J,etal. Is advanced life support better than basic life support in prehospital care? A systematic review [J].Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2010,18:62.

[10]侯雯莉,郑娟娟,关树梅.肌萎缩侧索硬化症护理体会[J].武警医学院学报,2007,16(2):168-169.

[11]Zoccolella S, Santamato A, Lamberti P. Current and emerging treatments for amyotrophic lateral sclerosis[J].Neuropsychiatr Dis Treat, 2009,5:577-595.

[12]Kaur S J, McKeown S R, Rashid S. Mutant SOD1 mediated pathogenesis of Amyotrophic Lateral Sclerosis[J].Gene, 2016,577(2):109-118.

[13]Benatar M, Boylan K, Jeromin A,etal. ALS biomarkers for therapy development: State of the field and future directions[J].Muscle Nerve, 2016,53(2):169-182.

[14]杨志敏,冯梅,覃小兰,等.62例运动神经元病的中医证候分析[J].新中医,2008,40(6):60-61.

[15]王雪飞.中医药治疗运动神经元病的研究进展[J].河北中医,2007,29(2):177-180.

[16]朱敏贤,覃小兰.运动神经元病中医治疗概况[J].中国中医急症,2008,17(1):92-94.

Clinical Efficacy and Safety Evaluation of Supplementary Sijunzi Decoction in Treatment of ALS Patients with Splenasthenic Syndrome

ZHU Xu-ying， ZHANG Hong-zhi， LI Hua-qiang， ZHANG Shu-yu， CHEN Jing， WANG Jun， TANG Hai-yan， CAI Gan

(Department of Neurology, Shuguang Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, Shanghai 201203, China)

Objective To investigate the value of supplementary Sijunzi Decoction in improvement of the life functions and delay the disease progression of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) patients with splenasthenic syndrome. Methods This study was designed as a randomized, double-blind and placebo-controlled clinical trial, and 50 ALS patients with splenasthenic syndrome during January 2013 and December 2015 were randomly divided into supplementary Sijunzi Decoction and placebo groups (n=25 for each group). Supplementary Sijunzi Decoction group was treated with supplementary with Sijunzi Decoction on the basis of western medicine treatment, while the placebo group was treated with placebo on the basis of western medicine. The course of treatment was 9 months in the two groups. In two groups, ALS function rating score (ALSFRS-r) and ALS symptom score of TCM splenasthenic syndrome were observed and compared before treatment, 3 months, 6 months and 9 months of treatment, and 3 months after stopping medication, and incidence rates of adverse reactions during the treatment were also observed and recorded. Results The differences in ALSFRS-r and ALS symptom scores of TCM splenasthenic syndrome were statistically significant after treatment between the two groups by generalized estimating equations analysis (Wald χ2=594.155,P<0.05; Wald χ2=452.196,P<0.05), and especially in the TCM splenasthenic syndrome, the supplementary Sijunzi Decoction effectively delayed the deterioration of related symptoms. In the two groups, the analysis of time levels of gross and fine motors in ALSFRS-r showed statistically significant differences (Wald χ2=166.976,P<0.05; Wald χ2=97.015,P<0.05); however, the differences in bulbar and respiratory symptom scores were not statistically significant (Wald χ2=0.007,P>0.05; Wald χ2=1.918,P>0.05). There were no serious adverse events during the treatment in the two groups. Conclusion Supplementary Sijunzi Decoction can delay the deterioration of neurological function in ALS patients with splenasthenic syndrome, and has good clinical efficacy in gross and fine motors.

Amyotrophic lateral sclerosis; Spleen deficiency; Drugs, Chinese herbal; Sijunzi decoction; Treatment outcome

上海市卫生计生委三年行动计划(2014-2016)(ZY3-CCCX-3-3030)

201203 上海，上海中医药大学附属曙光医院神经内科

蔡淦，电话：13918446063；E-mail:caiganp@126.com

R746.4

A

1002-3429(2017)01-0081-07

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.01.028

2016-08-19 修回时间：2016-11-01)