基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗研究进展

尹 航

（滨州医学院，山东 烟台 264000）

基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗研究进展

尹 航

（滨州医学院，山东 烟台 264000）

近年，随着经济发展与环境改变，肿瘤发病率增高，威胁着人们的健康。肿瘤的转移与侵袭性是其重要生物学特性，这一过程依赖于血管生成。以血管生成为靶点的药物是当前研究热点。基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗策略，可提高对肿瘤的治疗效果。本文对基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗研究进行阐述，以期为肿瘤治疗提供参考。

血管生成；肿瘤；靶向治疗

社会经济的发展带来环境的改变，肿瘤高发威胁着人们的健康。血管生成是肿瘤发生、转移重要机制，抗血管生成治疗是肿瘤靶向治疗的重要方式。从上世纪七十年代“饿死肿瘤”假说的提出，到2004年贝伐单抗（第一个血管靶向药物）上市[1]，为基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗研究提供了方向。2014年阿帕替尼在中国上市。近年来常用药包括贝伐单抗（单克隆抗体），索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼（酪氨酸激酶抑制剂），部分中药。血管生成对肿瘤的发生、转移等起着重要作用，以血管生成为靶点的药物是当前研究热点。基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗有较低的不良反应，本文对相关研究进行阐述，希望为肿瘤治疗提供参考。

1 肿瘤血管生成的影响因素

肿瘤的转移与侵袭性是其重要生物学特性，这一过程依赖于血管生成因子控制[2]。阻断血管生成是抗肿瘤的重要途径。以血管生成为靶点的药物是当前研究热点。

1.1 血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）

肿瘤细胞可分泌VEGF，促内皮细胞增殖、迁移，促使血管生成。VEGF/VEGFR是调节肿瘤血管生成的重要通路。肿瘤细胞分泌VEGF与VEGFR结合，激活下游通路[3]，促进增殖。下调VEGF、抗血管生成是肿瘤治疗药物重要靶点。

贝伐单抗（第一个血管靶向药物）可竞争性结合VEGF，阻止其与受体结合，用于结直肠癌、乳腺癌、卵巢癌[4]。阿柏西普可竞争阻断VEGF与受体结合，具有抗血管新生作用[5]。

1.2 血管生成素(ANG) 及其受体 (Tie-2)

ANG家族有4个配体组成，可保持血管稳态。ANG1与ANG2可与Tie-2结合。ANG1结合后可促使血管稳定。ANG2由内皮细胞分泌，可促进血管重构。Tie-2是重要的血管生成因子，抑制Tie-2可使血管退化。ANG/ Tie-2通路是抗肿瘤靶向治疗的重要途径[6]。

1.3 血小板源性生长因子(PDGF)及其受体 (PDGFR)

PDGF家族由A、B、C、D多肽同源二聚体组成。PDGF上调与肿瘤血管生成有关[7]。肿瘤中常见PDGF激活，该信号异常上调相关因子分泌，促肿瘤血管生成[8]。

1.4 肝细胞生长因子（HGF）及其受体（c-MET）

HGF与c-MET 由前体蛋白产生，HGF是一种多效性生长因子。HGF/MET信号可调节多种肿瘤血管生成[9]。HGF/MET可促进内皮细胞分裂、促血管生成，还能间接刺激相关因子，如VEGF产生。MET可能通过抑制VEGF的补偿作用发挥作用。HGF/MET信号是研究热点，MET靶向治疗或有更好的抗肿瘤血管生成作用。

1.5 成纤维细胞生长因子（FGF）及其受体（FGFR）

FGF家族有23个因子，如FGF1 与FGF2，可促血管生成[10]。FGFR家族有5个因子，FGFR5与FGF亲和力高，阻断该信号，可抑制肿瘤生长[11]。

2 抗肿瘤血管生成的靶向治疗药物

血管生成对肿瘤的发生、转移等起着重要作用，以血管生成为靶点的药物是当前研究热点。2004年贝伐单抗（第一个血管靶向药物）上市，为基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗研究提供了方向。2014年阿帕替尼在中国上市。近年来常用药包括贝伐单抗（单克隆抗体），索拉菲尼、舒尼替尼、阿帕替尼（酪氨酸激酶抑制剂）。贝伐单抗临床常与其他药物联用。贝伐单抗联合卡铂、紫杉醇用于局部晚期非小细胞肺癌治疗。阿柏西普用于晚期结直肠癌的二线治疗。多靶点激酶抑制剂索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼用于晚期肾细胞癌的治疗。

3 抗肿瘤血管生成药物不良反应

不同药物的不良反应、发生率不同，了解药物不良反应的发生机制及处理原则，将会提高患者用药的耐受性及改善预后[12]。VEGF及VEGFR单抗不良反应主要包括①高血压、②蛋白尿、③出血和栓塞、④心脏毒性、⑤胃肠道穿孔、⑥切口愈合综合征、⑦可逆性后部白质脑病综合征等。酪氨酸激酶抑制剂常见不良反应主要包括①手足皮肤反应、②腹泻、③乏力、④血液系统反应、⑤肝功异常等。

与传统化疗药相比，抗肿瘤血管生成靶向药不良反应小、耐受性好，严重毒性反应少。需客观看待疗效和不良反应关系。不良反应或是治疗有效的预测因子[13]，靶向药物可减少不良反应[14]，取得更好疗效。

4 结 语

肿瘤是人类面临的共性问题，当前尚无有效治愈手段。血管生成是肿瘤发生、转移重要机制，抗血管生成治疗是肿瘤靶向治疗的重要方式。血管生成在肿瘤进展中作用关键，基于抗血管生成的肿瘤靶向治疗策略，可提高对肿瘤的治疗效果。以血管生成为靶点的药物是当前研究热点。随着对肿瘤血管生成相关通路研究的深入，将为临床抗血管药研究提供基础，提高疗效，减少不良反应。了解药物不良反应的发生机制及处理原则，将会提高患者用药的耐受性、改善预后。

[1] 李湘洲,栾芳菲,张 胜,等.黄酮类化合物的抗肿瘤和抗血管生成作用研究进展[J].食品与机械,2016(1):199-201.

[2] 唐国建,沈 璇,李长福.肿瘤血管生成与肝癌的研究进展[J].中国社区医师,2017,33(10):9-10.

[3] Zhang L,Zhao W,Liang C,et al.VEGFR-1 targeted DNAzyme via transcatheter arterial delivery influences tumor vasculature assessed through dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging[J].Oncol Rep,2016,36(3):1339.

[4] Alidzanovic L,Starlinger P,Schauer D,et al.The VEGF rise in blood of bevacizumab patients is not based on tumor escape but a hostblockade of VEGF clearance[J].Oncotarget,2016,7(35):57197.

[5] Scartozzi M,Vincent L,Chiron M,et al.A fl ibercept,a New Way to Target Angiogenesis in the Second Line Treatment of Metastatic Colorectal Cancer (mCRC).[J].Target Oncol,2016,11(4):1-12.

[6] 胡明明,胡 瑛,李宝兰.肿瘤中血管生成信号通路相关药物临床转化研究现状[J].中国肿瘤生物治疗杂志,2014,21(1):86-94.

[7] Mantovani F B,Morrison J A,Mutsaers A J.Effects of epidermal growth factor receptor kinase inhibition on radiation response in canine osteosarcoma cells[J].Bmc Vet Res,2016,12(1):1-10.

[8] Lian C,Ruan L,Shang D,et al.Heparin-Binding Epidermal Growth Factor-Like Growth Factor as a Potent Target for Breast Cancer Therapy[J].Cancer Biother Radiopharm,2016,31(3):85-90.

[9] Kan V.Lu,Jeffrey P.Chang,Christine A.Parachoniak,et al.VEGF Inhibits Tumor Cell Invasion and Mesenchymal Transition Through a MET/VEGFR2 Complex[J].Cancer Cell,2012,22(1):21-35.

[10] Mori S,Tran V,Nishikawa K,et al.A dominant-negative FGF1 mutant (the R50E mutant) suppresses tumorigenesis and angiogenesis[J].Plos One,2013,8(2):e57927.

[11] Byron S A,Loch D C,Pollock P M.Fibroblast growth factor receptor inhibition synergizes with Paclitaxel and Doxorubicin in endometrial cancer cells.[J].Int J Gynecol Cancer,2012,22(9):1517-1526.

[12] 吴 军.抗肿瘤血管生成药物不良反应的发生机制及处理[J].医学综述,2016,22(16):3154-3157.

[13] 杨 曼,祁兴顺,韩国宏.索拉菲尼在肝癌治疗中的不良反应[J].临床肝胆病杂志,2014,30(03):278-281.

[14] 赵 磊,杨薏帆,甄洪超,等.贝伐单抗在晚期结直肠癌维持治疗中疗效和安全性的Meta分析[J].临床和实验医学杂志,2014(21):1755-1759.

R730.5

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ISSN.2095-8242.2017.062.12271.02

吴玲丽