基于功能磁共振成像的偏头痛脑部异常变化

李鹤婷，杨嘉君，徐艳红

(上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233)

基于功能磁共振成像的偏头痛脑部异常变化

李鹤婷，杨嘉君，徐艳红

(上海交通大学附属第六人民医院，上海 200233)

偏头痛是临床上常见的头痛类型之一，发病率逐年增高，且较难治愈。近年来，学者们通过应用功能磁共振技术对偏头痛进行了大量高质量的基础和临床研究，偏头痛先兆期、发作间期以及发作期的脑区活动存在差异，不同阶段的研究结果也不一致。本文从偏头痛发病的不同阶段对偏头痛患者大脑产生的异常改变结合文献进行综述。

偏头痛；功能磁共振；脑区活动；发病机制

偏头痛是一种以疼痛反复发作为临床特征的搏动性头痛，常伴发恶心，呕吐，光敏感，噪声敏感及睡眠障碍。WHO将偏头痛与高位截瘫、严重精神障碍以及痴呆并列为四大慢性功能障碍性疾病[1]。目前，偏头痛的诊断主要结合偏头痛发作类型、家族史、临床表现进行综合判断，而在影像学上缺乏相应的阳性体征。随着功能影像学技术的发展，有望借助于功能影像学技术进一步了解偏头痛的发病机制，寻找偏头痛患者影像学上的特征性变化，从而为研究出新的诊断方法和治疗手段提供依据。

1 功能磁共振的特点

功能磁共振是一种将大脑的神经活动与特定任务联系起来的影像学技术，具有无侵入性、无放射性、可重复性、高时空分辨率等优点。广义上功能磁共振包括脑血流测定技术、脑代谢测定技术、神经纤维示踪技术三类。与传统的磁共振相比，功能磁共振的出现进一步扩大了磁共振在临床的应用，使得磁共振诊断从单一的形态结构学研究发展到形态与功能相结合的新领域。目前临床上应用范围最广的为基于血氧水平依赖的功能磁共振(BOLD-fMRI)。

1.1 BOLD-fMRI的工作原理 BOLD-fMRI以磁共振为基础，是通过测定神经元活动所引发的局部血流量变化检测大脑功能活动的一项脑功能成像技术。在血流成分中，脱氧血红蛋白是顺磁性物质，氧合血红蛋白是逆磁性物质，脱氧血红蛋白可产生横向磁化弛豫时间(T2)缩短效应，脱氧血红蛋白增多时可导致T2加权像信号减低。神经元活动引起脑血流量显著增加，同时氧的消耗量也增加，但增加幅度较低，其综合效应是局部血液氧含量的增加，导致血液中氧化血红蛋白增多而脱氧血红蛋白减少，T2加权像信号增强[2]。可通过观察T2加权像信号反映大脑局部神经元的活动，即BOLD效应。

1.2 功能磁共振研究设计模式 功能磁共振研究偏头痛发病机制的模式主要有任务态和静息态两种。任务态主要适用于个体研究，可直接反映大脑在执行任务时产生的效应。任务态功能磁共振主要有组块设计和事件相关设计两种设计方法，其中事件相关设计的实验研究一直处于主导地位。任务态功能磁共振受任务设计的影响较大，很多任务患者无法完成，且研究的基线水平不好控制。Biswal等[3]究发现，在静息状态下大脑脑区之间存在一种具有同步的低频波动的BOLD信号，这种波动被认为与同步的神经活动有关；另有研究同样发现在没有相关任务刺激时，大脑仍以其特定的规律和组织方式进行功能活动[4]。与任务态功能磁共振相比，静息态因具有设计简单，条件易于控制，可持续较长时间等优点而广被应用。静息态功能磁共振通过神经元的自发活动对静息态下全脑功能及功能连接进行研究，对临床诊断、治疗效果及预后评价更有意义，但易受呼吸、心跳等各种生理和物理噪声的影响。

2 偏头痛各期功能磁共振变化

目前对偏头痛发病机制的阐述有血管源性学说、皮质扩展性抑制学说、三叉神经血管学说。随着影像学技术的发展，越来越多的功能影像学证据支持偏头痛属于中枢神经系统疾病。Kruit等[5]在2004年进行了一项偏头痛的影像学研究，通过对比偏头痛患者和健康受试者的头颅磁共振结果发现，有8%的偏头痛患者存在颅内梗死灶，这一结果引起了研究者对偏头痛病理生理机制的新认识。Schwedt等[6]认为偏头痛已经不能单纯用血管神经进行解释，而应该考虑中枢神经系统病变。一项流行病学研究发现，偏头痛患者的脑白质体积增大，密度增高，这项结果支持偏头痛属于中枢神经系统疾病的理论[7]。Maleki等[8]进行的功能影像学研究也证实了偏头痛患者大脑的岛叶和扣带回存在异常显著的结构和功能异常，更加明确了偏头痛属于中枢神经系统的理论。

2.1 先兆期 偏头痛分为有先兆偏头痛和无先兆偏头痛两种亚型，偏头痛先兆主要有视觉和躯体感觉症状，比头痛早发生20～40 min[9]。Schwedt等[6]开展的偏头痛影像学综述指出，偏头痛患者脑功能网络的异常与患者是否处于发作期并没有直接关联，而与病史、疼痛程度、发作频次和伴随症状等因素呈明显正相关，偏头痛大脑功能网络参与皮质扩展性抑制[10]和疼痛处理过程[11]。Vecchia等[12]认为偏头痛是一种大脑皮层兴奋性与抑制性调节失衡的疾病，调节大脑皮层兴奋性与抑制性平衡的皮层环路损伤引起皮层功能的异常和皮质扩展性抑制的发生，皮质扩展性抑制使得去极化波在大脑皮层上自发性扩布。因此可以考虑将损伤的皮层环路作为预防性偏头痛的作用靶点。Bhaskar等[13]功能磁共振对偏头痛视觉先兆期进行的研究发现，皮质扩展性抑制波以3.5 mm/min的速度传播至毗邻的枕叶皮质区，然后缓慢扩布到大脑皮层，导致胶质细胞和神经元活性先降低后增高，相应脑区的血流灌注也呈现出低灌注之后过度灌注的现象。同时研究发现，先兆症状的传播速度与实验性皮质扩展性抑制的脑血流变化速度相似[14]。因此，皮质扩展性抑制在一定程度上参与了偏头痛先兆期的病理改变。

2.2 发作期 偏头痛发作通常是不可预测的，而要完成发作期的研究，实验条件要求严格，导致自发性偏头痛发作时的功能磁共振研究很难实现，一些学者利用任务相关事件，比如气味刺激、光刺激、强体力活动等诱发偏头痛的发作[15,16]，尽管这类研究不是很多，但是也加深了人们对偏头痛的认识。急性偏头痛发作期患者的皮层嗅觉处理过程功能失调，出现相应的气味恐惧症。为了研究大脑处理气味恐惧症的过程，Stankewitz等[15]给予20例偏头痛患者气味刺激，采用事件相关功能磁共振的研究方法，探索神经元对嗅觉刺激的处理过程。通过与健康对照组比较影像学数据发现，偏头痛患者发作间期BOLD信号并无异常，而发作期患者脑桥嘴部、杏仁核和岛叶皮层的BOLD信号明显增高，从而认为嗅觉传入可引起上述脑区的功能异常。该研究同时指出，嗅觉刺激是沿着三叉神经伤害感受途径传入大脑，导致偏头痛患者大脑功能的异常。Cucchiara等[16]用光刺激诱发偏头痛并用BOLD-fMRI评估视皮质的激活情况，结果发现先兆患者的视觉不适得分和BOLD信号明显高于无先兆患者，推测表明先兆患者发作间期视敏度与皮质高反应性有关，而先兆患者发作间期视敏度与发作期的畏光症状高度相关。研究发现，先兆偏头痛患者发作期畏光症状更明显，特别是头痛发作时先兆患者与无先兆患者的耐光力明显不同，这种不同可能的病理生理机制是高反应性视皮质增强了先兆患者发作间期的视敏度，使得先兆症状易于发生，而视觉先兆导致头痛发作时患者对光的感知力增强，加重了头痛发作时的畏光症状[16]。

2.3 发作间期 偏头痛发作间期的研究方向主要是利用静息态功能磁共振研究偏头痛患者大脑结构和功能改变，以及这种改变与发作频率和病程长短的关系[17]。近年来利用静息态功能磁共振数据研究大脑内部神经连接的课题愈来愈多。在静息状态下，研究各个脑区之间自发活动的内在联系可以更完整地阐明大脑结构上和功能上密切联系的神经环路。静息态时大脑存在默认、注意、动机、视觉、听觉等多种网络系统，其中被研究最多的是默认模式网络[18～20]。默认模式网络是大脑在静息态时维持人体正常代谢的相关脑区，如后扣带回、内侧前额叶皮层、内侧颞叶以及海马等脑区，其中后扣带回是脑功能连接的重要节点。

Tessitore等[18]用静息态功能磁共振研究20例无先兆患者发作间期的静息态功能连接，用基于体素的形态学研究方法评估默认模式网络功能连接的差异是否与结构改变有关，结果发现无先兆患者默认模式网络中的前额叶皮层和颞叶的功能连接减弱，这种改变与结构异常、偏头痛临床特征和神经心理特征均无关系。因此推断默认模式网络功能障碍可能与行为过程有关，例如对压力的适应性损伤。Mainero等[21]用静息态功能磁共振研究偏头痛患者中脑导水管周围灰质的功能网络连接，结果发现其中脑导水管周围灰质与产生躯体感觉相关脑区的功能连接增强，与疼痛调节脑区(如前扣带回皮层、前额叶皮层等脑区)之间的功能连接显著减弱，表明偏头痛患者脑功能网络连接的异常变化是长期反复疼痛刺激的累积结果。该研究还发现，除以上疼痛调节脑区外，其他疼痛相关脑区并没有发现特异性变化。因此，若能深入研究偏头痛患者静息态脑功能网络的特异性变化，将为偏头痛的诊断提供特征性的中枢生物学指标。Tedeschi等[22]、Russo等[23]先后进行的功能磁共振对偏头痛患者脑功能网络的研究得出了相似的结论，即偏头痛患者的额中回，前扣带回等脑区的功能连接显著减弱；进一步研究发现其默认模式网络中的额叶和颞叶的功能连接亦减弱[18]。偏头痛患者普遍存在的功能连接减弱是对疼痛刺激的适应性改变，长期的疼痛刺激导致偏头痛患者大脑中枢神经系统对其反应性和敏感性降低。

区域一致性分析方法主要是通过分析区域同质性获得脑部的局部一致性统计图，用来了解局部脑区之间的功能差异[24]。为了明确无先兆患者的自发脑部活动的局部特征，Zhao等[25]用区域一致性方法分析了40例无先兆偏头痛患者的功能磁共振数据及无先兆患者的脑功能异常与疾病病程的关系以及反映偏头痛患者病程的神经影像学指标，结果发现偏头痛反复发作会导致疼痛相关脑区和认知脑区的静息态功能网络异常，表明病程长的患者表现出更广泛的神经功能异常，且异常程度明显大于病程短的患者。研究还发现，偏头痛患者丘脑、脑干、颞叶等脑区的区域同质性增高，并与病程呈正相关，这可能是对大脑功能受损的动态补偿长病程患者前/后扣带回皮层、岛叶、枕上回等脑区的区域同质性降低，与病程呈负相关。这些结论表明，长病程是导致无先兆患者脑功能异常的原因之一，这些脑区有望成为反映无先兆偏头痛患者病程的敏感性指标。国内学者对偏头痛患者进行的功能磁共振研究同样证实，其在前/后扣带回皮层、岛叶等脑区的区域同质性发生变化[26]。

综上所述，偏头痛是一种原发性中枢神经系统疾病，为偏头痛发病机制的研究指明新方向。但目前完成的功能磁共振研究仍有诸多不足之处，如样本量偏小、偏头痛的分型选择不统一、采集时间不同等，大脑结构和功能的特征性变化方面仍缺乏相对成熟的研究结论。未来偏头痛功能磁共振的研究还需要精选研究方案探索新的实验数据分析方法，明确偏头痛患者大脑功能和结构潜在的生物标记物。

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上海市浦东新区科技发展基金(PKJ2014-Y08)。

杨嘉君(E-mail: sd_yangjj@sumhs.edu.cn)

10.3969/j.issn.1002-266X.2017.20.035

R747.2

A

1002-266X(2017)20-0104-04

2016-02-09)