替加环素治疗肺结核并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎的临床研究

韩芬 张红梅 刘秋月 骆宝建



替加环素治疗肺结核并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎的临床研究

韩芬 张红梅 刘秋月 骆宝建

分析本院2014年1月至2016年8月收治的32例肺结核患者并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎而使用替加环素治疗的临床资料。4例单独用药，28例联合用药，其中26例(81.2%)患者临床治疗有效，6例(18.7%)临床治疗失败；26例治疗有效患者中23例(71.9%)获得细菌学清除。替加环素单独或与其他药物联合，可以作为肺结核患者并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎的治疗选择。

替加环素； 结核, 肺； 肺炎, 呼吸机相关性； 鲍氏不动杆菌； 治疗结果

鲍曼不动杆菌是导致医院内感染的重要致病菌之一，可造成全身多部位感染。近年来，鲍曼不动杆菌的耐药率逐年增高，它的多重耐药性已成为临床抗感染治疗的棘手问题。目前，国内鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识推荐替加环素可用于多重耐药和广泛耐药鲍曼不动杆菌感染的治疗[1]。但有关肺结核患者并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎应用替加环素的治疗尚缺乏足够的临床数据，笔者旨在回顾性分析北京胸科医院重症监护室近2年来使用替加环素治疗肺结核患者并发多重耐药鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎的临床疗效。

资料和方法

一、临床资料

选取2014年1月至2016年8月北京胸科医院重症监护室(intensive care unit，ICU)收治的32例肺结核并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎患者为研究对象，记录患者的一般资料，包括年龄、肺结核患病时间、肺结核病变累及范围、痰涂片、急性生理及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHE Ⅱ)、是否并发基础疾病、替加环素治疗前患者血清白蛋白水平、替加环素治疗前和治疗结束后患者血中的C反应蛋白及降钙素原水平、治疗前药物敏感性试验(简称“药敏试验”)结果，观察替加环素治疗的临床有效率、细菌清除率及临床应用安全性。

二、纳入标准

1．符合鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎诊断标准：(1)呼吸机通气48 h之后发生的肺炎；(2)与机械通气前胸片比较，出现新的肺内浸润性阴影或显示新的炎症病灶；(3)肺实变体征和(或)湿性啰音，并符合肺部感染诊断标准[2]，具备以下条件之一：①发热，体温>37.5 ℃，呼吸道分泌物增多或有脓性分泌物；②外周血白细胞≥10×109/L或<4.0×109/L，伴或不伴中性粒细胞核左移；③起病后从气管分泌物中分离到鲍曼不动杆菌。多重耐药鲍曼不动杆菌为对至少3类或3类以上抗生素耐药；广泛耐药鲍曼不动杆菌为几乎对所有抗生素耐药。若痰培养出鲍曼不动杆菌，但不满足肺部感染诊断标准，则考虑为鲍曼不动杆菌气道定植。

2.替加环素使用时间：患者临床应用替加环素须>3 d。

三、患者一般资料

32例患者一般情况及临床资料见表1。其中6例患者病情危重，并发肝肾功能不全、低蛋白血症及休克等。

表1 本组32例患者的临床资料

四、治疗方法

所有入选患者按照卫生部2011年制定的《多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南(试行)》[3]要求进行治疗。替加环素(江苏正大天晴药业有限公司)用法：初始剂量100 mg，维持剂量50 mg,静脉滴注，每12 h用药1次；用药过程中每日或者隔日监测降钙素原、血常规及胸片等的变化情况，用药至血降钙素原降至正常水平、血象正常或痰培养未再有鲍曼不动杆菌。对于肝肾功能正常的患者，同时联合头孢哌酮-舒巴坦，3.0 g，静脉滴注，每8 h用药1次，应用头孢哌酮-舒巴坦的疗程同替加环素。替加环素单药治疗4例，替加环素联合头孢哌酮-舒巴坦治疗28例，其中28例同时口服利福平或利福喷丁，16例同时口服左氧氟沙星或莫西沙星。本研究取得所有患者的知情同意。在采用替加环素治疗期间，继续按照原有方案进行抗结核药物治疗。

五、疗效判定

1．细菌学疗效：根据细菌学清除情况分为细菌学清除和细菌学未清除。(1)细菌学清除：替加环素治疗结束后痰液或支气管镜灌洗液标本中未培养出鲍曼不动杆菌。(2)细菌学未清除：替加环素治疗结束后痰或支气管镜灌洗液标本中仍可培养出鲍曼不动杆菌。

2．临床疗效判定：(1)临床治疗有效：采用替加环素进行治疗的疗程结束后，影像学显示肺部炎症较未应用替加环素前范围缩小，同时患者的临床表现好转，如痰量较未应用替加环素时明显减少、体温降至正常、白细胞总数较应用替加环素前有明显下降。(2)临床治疗失败：替加环素疗程结束后，影像学提示患者肺部的炎症范围无缩小甚至扩大，临床表现无改善，甚至病情加重。

六、统计学分析

结 果

一、鲍曼不动杆菌药敏试验结果

体外药敏试验结果显示，20株为多重耐药鲍曼不动杆菌，12株为广泛耐药鲍曼不动杆菌。对24株进行了替加环素的药敏试验，敏感度为100.0%；对头孢哌酮-舒巴坦的耐药率为37.5%，对临床常用的亚胺培南、美罗培南、阿米卡星、莫西沙星、左氧氟沙星等，其耐药率均达到50.0%以上(表2)。

表2 不同抗生素对32例患者鲍曼不动杆菌临床分离株体外药敏试验的耐药率

注a:24株进行了替加环素药敏试验。结果为“中介”的抗生素，其最低抑菌浓度接近药物的血液或组织液浓度，疗效低于敏感菌，可以通过提高药物剂量抑制细菌

二、治疗方案及疗效评价

替加环素单药治疗4例，2例临床治疗有效，其中1例获得细菌学清除；2例治疗无效，单药治疗未见明显药物不良反应。

替加环素联合头孢哌酮-舒巴坦治疗28例，其中24例临床治疗有效，4例治疗无效，22例获得细菌学清除。治疗过程中2例患者发生腹泻，1例血肌酐值升高。

两组共有6例患者病情较危重，因并发肝肾功能不全、低蛋白血症及休克等，未获得满意疗效，治疗失败。

替加环素治疗肺结核并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎患者的临床有效率为81.2%(26/32)，细菌清除率为71.9%(23/32)；替加环素治疗过程中未见明显药物不良反应。

讨 论

肺结核患者需要进行机械通气者由于结核分枝杆菌感染造成肺部结构破坏，肺组织弹性降低，同时大多并发基础肺疾病，因而更容易并发其他细菌感染，如并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎。

潘美玉等[4]研究显示，6493例肺结核患者送检各类标本中，共分离出3612株临床分离株，其中铜绿假单胞菌985例，占总微生物的27.27%，鲍曼不动杆菌324例，占8.97%。而近年来，肺结核并发鲍曼不动杆菌感染检出逐年增多，鲍曼不动杆菌对常用抗生素耐药率逐年上升，其中耐药率上升最快的为头孢哌酮-舒巴坦和亚胺培南，因此应根据药敏试验结果合理选择抗生素，避免耐药菌株的产生[5]。本研究体外药敏试验结果显示，鲍曼不动杆菌对替加环素和头孢哌酮-舒巴坦敏感度较高，而对亚胺培南、美罗培南及莫西沙星、左氧氟沙星等均有较高的耐药率，为临床应用替加环素提供了实验室依据。

替加环素是一种新型广谱抗生素，是米诺环素的衍生物，其主要区别在于前者在9位上增加了一个甘氨酰氨基，对广泛耐药致病菌具有良好的活性。主要作用机制为替加环素以阳离子-四环素类复合物形式进入细胞质，结合核糖体30 S亚基，替加环素的亲和力比米诺环素更强，还可与核糖体A位的另一个区域直接相互作用，抑制氨基酸合成肽链，干扰细菌蛋白的合成；可提高药物的通透性。替加环素还能够克服细菌的外排泵及核糖体保护机制，避免细菌对四环素类药物的耐药性；替加环素组织分布广，血药浓度低，临床应用中，单独使用易产生耐药。联合其他抗生素可减少细菌耐药产生，联合应用也增加协同作用，提高治疗效果[6]。在本组患者中，采用了以替加环素与头孢哌酮-舒巴坦为主的联合方案，总的治疗临床有效率为81.2%，细菌清除率为71.9%，总体取得了较为满意的治疗效果。单独用药患者未发生明显药物不良反应，联合用药患者出现腹泻及肌酐值升高，考虑可能与头孢哌酮-舒巴坦相关，应用替加环素较为安全有效。

本研究中，32例患者有22例涂片抗酸杆菌阳性，同时进行抗结核药物治疗；其中28例患者应用利福平或利福喷丁治疗，16例同时服用氟喹诺酮类药物。体外及动物体内研究显示，利福平与其他抗生素联合应用对鲍曼不动杆菌有协同杀菌作用，因其为治疗结核病的主要药物之一，不推荐常规用于鲍曼不动杆菌感染的治疗[7]。但是，对于肺结核并发鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎的患者，利福平、利福喷丁或氟喹诺酮类药物，因兼有抗结核及抗感染作用，在患者肝肾功能允许的情况下，可以与替加环素联合用药，起到协同杀菌作用。

6例危重患者采用替加环素治疗无效，可能是按照常规剂量给予抗生素并不能达到有效的治疗终点，与重症患者体内病理生理学的改变及白蛋白水平降低、肝肾功能不全、微循环衰竭等有关，导致药物代谢动力学参数发生变化，影响了抗生素的体内代谢和排泄过程[8]。使用高剂量替加环素，能够提高炎症肺组织局部药物浓度，而达到改善临床症状的目的。有临床研究显示，应用替加环素加倍剂量和常规剂量治疗重症老年呼吸机相关性肺炎患者，临床治疗成功率分别为71.4%和47.1%，接受替加环素加倍剂量的患者临床成功率高于接受常规剂量治疗的患者[9]。

本研究表明，以替加环素为主的治疗方案，可以作为肺结核并发耐药鲍曼不动杆菌性呼吸机相关性肺炎患者进行治疗的选择。该药不良反应小，临床治疗安全有效。对于情况复杂的患者可结合药敏试验，考虑以高剂量替加环素为基础的联合治疗，但其疗效尚需要做进一步的临床试验加以证实。

[1] 陈佰义，何礼贤，胡必杰，等．中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识．中华医学杂志，2012，92(2)：76-85．

[2] 中华医学会呼吸病学分会. 医院获得性肺炎诊断和治疗指南(草案). 中华结核和呼吸杂志，1999，22(4): 201-203.

[3] 中华人民共和国卫生部办公厅.多重耐药菌医院感染预防与控制技术指南(试行). 卫办医政发〔2011〕5号.2011-01-07.

[4] 潘美玉,吴龙章,苏碧仪. 住院结核病患者铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌的检出率及药物敏感性分析. 中国防痨杂志, 2014,36(7): 576-578.

[5] 杨燕,胡华,陈影，等. 肺结核合并鲍曼不动杆菌感染的临床特点及对常用抗生素的耐药性分析. 中国防痨杂志, 2014,36(9): 815-819.

[6] 胡付品，朱德姝，汪复．2011年中国CHINET细菌耐药性监测．中国感染与化疗杂志，2012，12(5)：321-329．

[7] Neonakis IK，Spandidos DA，Petinaki E．Confronting muhidrug-resistantAcinetobacterbaumannii：a review．Int J Antimierob Agents，2011，37(2)：102-109．

[8] Roberts JA，Abdul-Aziz MH，Lipman J，et al. Individualised antibiotic dosing for patients who are critically ill：challenges and potential solutions．Lancet Infect Dis，2014，14(6)：498-509.

[9] 吕晓春，蔡国龙，许强宏，等.替加环素治疗呼吸机相关性肺炎老年危重症患者的疗效观察.中华医学杂志，2016,96(7)：535-538.

(本文编辑：范永德)

Clinical experience with tigecycline in the treatment ofAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients

HANFen,ZHANGHong-mei,LIUQiu-yue,LUOBao-jian.

IntensiveCareUnit,BeijingChestHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing101149,China

HANFen,Email:lmegi@163.com

To evaluate the efficacy of tigecycline for treatment ofacinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia in pulmonary tuberculosis patients hospitalized in Beijing Chest Hospital from January 2014 to August 2016. 32 patients were treated with tigecycline, in which 4 patients treated with tigecycline only and 28 cases treated with tigecycline combined with other drugs. Clinical success were recorded in 26 patients (81.2%), 23 (71.9%) patients received bacterial eradication,and clinical failure were recorded in 6 patients (18.7%). Tigecycline used alone or in combination with other antibiotics may be selected in the treatment of pulmonary tuberculosis patients withAcinetobacterbaumanniiinduced ventilator-associated pneumonia.

Tigecycline; Tuberculosis, pulmonary; Pneumonia, ventilator-associated；Acinetobacterbaumannii； Treatment outcome

10.3969/j.issn.1000-6621.2017.05.023

101149 首都医科大学附属北京胸科医院重症监护室

韩芬，Email: lmegi@163.com

2016-12-14)