肝肺综合征诊治的研究进展

赖 巍，韩 坤

(1.四川大学华西医院重症医学科，四川 成都 610041；2.成都锦欣妇女儿童医院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺综合征诊治的研究进展

赖 巍1，韩 坤2△

(1.四川大学华西医院重症医学科，四川 成都 610041；2.成都锦欣妇女儿童医院麻醉科，四川 成都 610066)

肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)是指以肝脏疾病为基础病因，以肺内血管扩张和肺内动静脉分流导致呼吸困难和低氧血症的疾病。近年来，尽管对HPS的病理生理和发病机制进行了大量研究，但目前仍无特效药物治疗，而肝移植仍然是唯一有效的治疗方法。本文重点介绍肝肺综合征的发病机理、临床表现、诊断、治疗以及最新的研究进展。

肝肺综合征；诊断；治疗；研究进展

肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)最早是Kennedy和Knudson在1977年发现l例酒精性肝病患者同时出现呼吸困难和低氧血症而提出的，并与高动力循环状态和端坐呼吸联系在一起[1]。在接受肝移植的患者中，20%～30%的人有HPS[2]，在整个肝硬化患者中患病率约为10～17%[3]。HPS可能增加肝移植患者的死亡率，并会影响门静脉高压带来的并发症的发生频率和严重程度[4]。本文将综述HPS诊断与治疗的研究进展。

1 概念

HPS的经典定义是肝病患者在吸入空气下的肺泡-动脉氧分压差(A-aPO2)超过15 mmHg(超过64岁是20 mmHg)，而且有因肝功能障碍或门静脉高压所引起的肺内血管扩张(intrapulmonary vasodilation，IPVD)，伴随或不伴随低氧血症[4，5]。在临床上，肝病患者有呼吸困难，而且动脉血氧分压(PaO2)低于70 mmHg，可以高度怀疑为HPS。另外，肺泡-动脉氧分压差在健康人群中是随着年龄的变化而变化，因此，应用经年龄校正过的肺泡-动脉氧分压差值可以避免一些误诊。

2 发病机理

2.1 解剖学的改变 HPS发生的解剖学基础是由于肺微循环中出现相当多的结构紊乱，尤其是肺动静脉畸形(pulmonary arteriovenous malformations，PAVMs)导致肺内分流，引起严重血流动力学改变，是混合静脉血直接流入肺静脉的直接原因。在前毛细血管床以及毛细血管床水平普遍存在血管扩张和出现直接肺动-静脉交通，是HPS患者肺血管改变的标志；同时，气体交换区域以外也可发现较大的动静脉畸形，可能由正常毛细血管扩张至前毛细血管直径水平或前毛细血管的交通支交替开放发展而来(充血和/或扩张)，引起肺内血液右向左分流；电镜显示小静脉基底层增厚，肺毛细血管增厚[6～9]。

2.2 病理生理的改变 HPS患者存在IPVD，部分会进一步发展为肉眼可见的PAVMs。IPVD的机制目前尚未完全明确，主要认识来源于Fallon在1997年提出的小鼠胆总管结扎(BDL)后肝硬化合并肝肺综合征的模型，术后小鼠发生肝硬化、HPS和门脉高压。IPVD可能与以下因素相关：肺内血管舒缩功能失调；病变肝脏对血循环中肺血管扩张因子的清除功能丧失；肝内产生特殊的肺血管扩张因子或缩血管因子的功能受到抑制，血管舒张因子与收缩因子失平衡；病变肝内产生促进肺内动静脉瘘形成的因子；肝脏对门静脉中的多种血管活性因子代谢功能丧失[7]。研究对象主要为一氧化氮(NO)、内皮素(ET)、降钙素基因相关肽(CGRF)以及雌激素等。

2.2.1 NO NO是目前研究最多的血管扩张因子，它以L.精氨酸为底物，由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)催化而成。NO主要是通过激活肺血管的鸟苷酸环化酶，使环磷酸鸟苷升高，从而使肺血管扩张。Rolla等对l8例肝移植前的肝硬化患者测定其NO的呼出量为(13±4.9)ppb，肝移植后降至(6.2±2.8)ppb，同时伴有肺泡-动脉氧分压差的下降，其中5例符合HPS的诊断。

NOS有三种异构体形式，即神经原型(nNOS)、内皮型(eNOS)和诱导型(iNOS)。HPS时肺内eNOS的含量增多，且与NO的活性和气体交换障碍相关[10]； 近来有人应用NOS抑制剂亚甲蓝和左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)治疗，均可使HPS患者的低氧血症改善，进一步说明NO在HPS发病机制中的重要作用。

2.2.2 ET ET有三种亚型：ET-1、ET-2和ET-3；有三种受体：ETA、ETB和ETC。ETA受体主要存在于血管平滑肌细胞，产生血管收缩效应。ETB受体主要分布在内皮细胞，促进内皮细胞分泌NO。肺循环中的ETB受体激活可能与HPS的发生有关。最近研究发现在结扎胆总管和门静脉的大鼠注入ET-1后，肺血管内皮ETB受体表达增加，介导肺内eNOS水平升高而引起NO合成增加导致血管扩张，而ET-1并不改变正常对照组鼠的eNOS水平[11]，因此认为机体对ET-1的敏感性可能与HPS的发生有关。

2.2.3 CGRF CGRF是一种强烈的血管扩张因子，其依赖受体发挥扩血管的作用。肝硬化时CGRF升高，可能与高动力循环状态、内脏血流增加有关。有研究发现，肝硬化组大鼠血中CGRF比正常对照组高，给予CGRF特异抑制剂可使肝硬化鼠的平均动脉压和血管阻力分别升高(21±2)%和(76±5)%，门脉血流减少(42±3)%，内脏血管阻力增加(110±9)%，说明CGRF在肝硬化的血管扩张中起重要的调节作用。

2.2.4 其它 近来研究发现肾上腺髓质素、一氧化碳、组织胺、前列环素、血管活性肠肽、血管紧张素、心房利尿肽等也可能在HPS发病机制中发挥一定作用。

总之，HPS的肺内血管扩张及缺氧性血管收缩障碍是多因素共同作用的结果，肺血管床的扩张，氧必须经过较长的距离才能到达毛细血管中央的红细胞，扩张的毛细血管使红细胞过快地通过肺，降低了红细胞的氧合作用，加之扩张的毛细血管因缺乏平滑肌而对外界刺激的反应很小，肺循环丧失了自我调节的能力，致使通气血流比例失调、弥散障碍，导致低氧血症。

2.3 分流

2.3.1 肺内分流 生理情况下，肺内存在解剖分流和生理分流，仅占心输出量的2%～3%，HPS时分流量增加，可达到心输出量的7.2%～ 31.5%，这是由于肺内扩血管因子的增多，肺内血管扩张的同时，毛细血管前交通支开放，动静脉出现分流，呈蜘蛛状毛细血管丛，可延伸到毛细血管床的远端。这种分流使通气血流比例失调，肺泡动脉氧分压差增大，致低氧血症。用肺灌注扫描和对比超声心动图均可检测到HPS患者的肺内分流。

2.3.2 门肺分流 主要是门脉高压所致，门脉循环经食管前纵隔与上腔静脉和肺静脉间存在非对称性解剖通路。动物实验发现，食管周围静脉与扩张的纵隔静脉相通，而扩张的小纵隔静脉直接与肺泡毛细血管相通。这样低氧的门脉血与已氧合的肺静脉血的相混合，致动脉性低氧血症，同时肝硬化伴有高动力循环，缩短了循环时间，更加重了低氧血症。

3 临床表现

有明确的慢性肝病病史及相应的症状、体征，PaO2下降或P(A-a)O2增大，以及有肺血管扩张的征象。HPS的基础病因是慢性肝病，因此多数患者先有慢性肝病及肝硬化的表现，然后逐渐出现呼吸系统症状如呼吸困难、发绀、杵状指(趾)[12]等。呼吸困难是HPS最常见的肺部症状，大约50%的HPS患者存在呼吸困难表现[13]。HPS患者动脉血氧分压平均每年降低5.2 mmHg[14]，从出现呼吸系统症状到诊断HPS平均2.7年。直立性低氧血症是HPS最重要的特征性表现，患者直立时可出现动脉血氧分压(PaO2)降低(波动>4 mmHg或5%)，为HPS较典型表现。García-Gasasola等[15]认为重症红细胞增多症为HPS患者首先出现的表现，考虑是动脉低氧血症导致了红细胞增多；但由于进展期肝病患者常伴有贫血，红细胞增多与贫血的作用相互抵消，故患者的症状并不明显。

4 筛查与诊断

国外指南推荐筛查标准：对于PaO2<70 mmHg的肝硬化患者，脉搏氧饱和度(SaO2)<96%可以作为筛查HPS的阈值，同时具有高敏感度(100%)和高特异度(88%)[16]。对于有慢性肝病病史或/和门静脉高压，并且出现呼吸系统症状(氧合功能障碍)，如呼吸困难、端坐呼吸、直立性低氧血症，并且A-aPO2增大，出现肺内血管扩张的患者可以诊断为HPS。根据氧合障碍异常的程度不同，HPS分为4级(表1)。

4.1 动脉血气分析 氧合障碍诊断主要通过动脉血气分析，同时可以计算出A-aPO2，而A-aPO2是评价氧合障碍最敏感的指标，对所有HPS患者均敏感[17]；但会随着年龄的变化而变化(A-aPO2= [0.26×年龄(y)-0.43] + 10)。HPS的患者会出现A-aPO2的异常，诊断标准如前述。有学者表示若PaO2<70 mmHg高度提示存在HPS，而PaO2<65 mmHg时可以诊断HPS。

表1 肝肺综合征分级与治疗

4.2 X射线胸片 HPS患者胸部X线表现主要有以下特点：以下肺野为主的弥慢性小粟粒状阴影；肺动脉扩张；肺纹理增强。

4.3 肺血管造影术 此方法是证实肺内血管扩张的确诊方法。HPS患者肺血管病变可能有三种表现：I型呈蜘蛛样弥散性扩张，多见于初期，患者对吸纯氧有良好反应；Ⅱ型呈海绵状动脉扩张，主要位于肺底部，多见于HPS中期，此期对吸氧反应有限；Ⅲ型呈直接动静脉交通，可见于肺门水平或肺底部，孤立的蚯蚓状或团状阴影，类似动-静脉畸形，此期缺氧严重，发绀明显，对吸氧无反应。

4.4 增强超声心动图 利用造影剂增强的超声心动图是证实肺内血管扩张首选的无创性检查方法，最为常用且敏感性高，是诊断IPVD的金标准[18]；气体交换正常的患者也可以在此检查中呈阳性反应，即并非血管扩张阳性的患者都出现低氧血症，提示PaO2<70 mmHg之前，可能存在亚临床的血管扩张；亦表明增强的超声心动图对肺血管扩张的诊断比动脉血氧分压更敏感，并有助于确定病变部位和严重程度。

4.5 锝标记白蛋白(MAA)核素扫描 原理与微小气泡的超声造影相似，该方法中清蛋白微粒直径大于20 μm，不能通过正常毛细血管；如果在肾脏或脑中出现该微粒的图像，说明患者有肺内分流或心内分流，若进一步除外心脏器质性病变，从而提示HPS的存在。MAA扫描还具有可以计算准确分流量，可以进行定量分析的特点。

5 治疗

5.1 原位肝移植(orthotopic liver transplantation，OLT) OLT是目前治疗HPS唯一的根本性治疗方法，85%的患者肝移植术后低氧血症明显改善[19，20]，但移植后患者的生存率仍低于无HPS的移植患者。有研究发现，若术前PaO2<50 mmHg和/或MAA分流率>20%，移植后死亡率极高，提示肝移植术后预后不佳[21]。因此，有学者提出，对于PaO2<60 mmHg且无肝移植禁忌的患者应该优先行肝移植治疗。但近期对肝移植预后评估的研究结果表明，术前诊断为HPS和非HPS对比，长期死亡率并没有显著差异[19，20]。最近也有研究报道肝移植术后生存率与术前的PaO2无明显关系[22]。以上研究均提示对HPS应积极行肝移植手术治疗，改善预后。

5.2 氧疗 氧疗可以改善低氧血症亦可促进肝细胞再生和肝功能恢复。既往经验对病变较轻的早期患者经鼻导管给予低流量吸氧即可纠正缺氧状态，随着病情的发展氧流量需逐步提高；后期患者可使用呼吸机加压给氧，但疗效较差甚或无效。尽管氧气的吸入可能影响到肺内血流反而使血氧分压更低，而给肝细胞带来不利影响，但在临床上氧疗还是一种低风险高收益的治疗措施。

5.3 经颈静脉肝内门体分流术 在一项回顾性研究[23]中发现经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)可降低门脉压力，改善HPS的低氧症状和分流。也有研究结果提示TIPS有增加循环高动力状态的可能[24]。

5.4 药物治疗 目前尚未发现治疗HPS的特效药物[25]。NOS抑制剂亚甲蓝可使HPS患者肺内NO产生减少，从而抑制血管扩张，改善HPS的低氧血症和高动力循环。有不同研究都发现大蒜胶囊可以改善HPS患者的氧合状态，但机制不明确[26]。另外还有已酮可可碱、诺氟沙星、吲哚美辛、二甲磺酸阿米三嗪等治疗HPS的报道，但其疗效还有待进一步证实。

5.5 栓塞治疗 主要用于治疗孤立性动静脉分流，尤其对吸入纯氧反应差的低氧血症患者，肺血管造影呈Ⅲ型表现者，因其有较大而局限的血管扩张或动-静脉交通，栓塞术较易获得成功；对严重缺氧且吸纯氧反应较差的患者和肝移植后缺氧未获得明显改善的患者，更多采用圈状弹簧栓塞术[27]。Ryu[28]用栓塞法治疗伴有广泛性肺血管扩张HPS的成功报道，认为可作为肝移植前的姑息治疗方法。

6 预后

一项回顾性研究发现所调查的111例肝硬化患者中有27例(24%)患有HPS，患有HPS的患者生存中位数是10.6月，明显低于无HPS的40.8月[4]。还有研究发现在肝功能异常程度相似的情况下，有HPS的肝硬化患者的死亡率远远高于无HPS的患者[29]造成患者的死亡原因有HPS造成的严重低氧血症、肝功能恶化及门静脉高压。有HPS的肝硬化患者在夜间睡眠中氧饱和度比无HPS的患者要低得多[30]。HPS的患者接受肝移植手术后的死亡率比无HPS的患者要高。HPS的严重程度可以用来判断肝移植手术的预后。HPS是影响患者预后的独立危险因素。

7 小结

综上所述，HPS是慢性肝病患者出现低氧血症，肺内血管扩张以及A-aPO2的改变。造成HPS的原因是肺部动静脉出现结构紊乱，肺内分流率的增加，多种血管扩张因子对肺内血管的影响的交互作用。可以通过动脉血气分析、X射线胸片、肺内血管造影、超声心动图、锝标记白蛋白(MAA)核素扫描扫描辅助诊断。原位肝移植手术是治疗HPS的唯一有效手段，但HPS的死亡率明显高于末患HPS的患者。

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Research advancement in diagnosis and treatment of hepatopulmonary syndrome

LAI Wei，HAN Kun

国家自然科学基金资助项目(编号：81470037)

R575.2；R563.8

B

1672-6170(2017)03-0141-04

2017-02-14；

2017-03-10)

*通讯作者